Molekulare Onkologie: Überblick

Onkologie

Die Onkologie, die „Geschwulstlehre“, befasst sich mit der Entstehung und Behandlung autonomer Zellproliferation, also mit der Entstehung eines Tumors.

Als Tumor oder Geschwulst im weiteren Sinne bezeichnet man jede lokalisierte Volumenzunahme eines Gewebes; im engeren Sinne handelt es sich um eine Gewebemasse, die durch unkontrollierte, ungehemmte Zellproliferation entstanden ist. Ein Tumor kann gutartig oder bösartig sein:

• gutartige (benigne) Tumoren: wachsen verdrängend, komprimieren also umgebendes Gewebe, und metastasieren nicht, d.h., es gelangen keine Tumorzellen in den restlichen Körper

• bösartige (maligne) Tumoren (Krebs): wachsen infiltrierend und destruierend, können also das umgebende Gewebe zerstören; können Metastasen bilden

Kennzeichen von malignen Tumorzellen

Maligne Tumorzellen (Krebszellen) unterscheiden sich in vielen Aspekten von normalen Zellen:

• verminderter Bedarf an Wachstumsfaktoren für die Proliferation

• Unempfindlichkeit gegenüber antiproliferativen Signalen

• unbegrenzte Lebensdauer der Zellen (Immortalisierung)

• keine Kontakthemmung zwischen benachbarten Zellen (Verlust der dichteabhängigen Wachstumsinhibition)

• Insensitivität für apoptotische Signale

• Expression von Faktoren zur Stimulation der Angiogenese im Tumor und invasives Wachstum

• veränderte Transportsgeschwindigkeit für Nährstoffe

• Mobilisierung und Metastasierung über das Blut- und Lymphsystem in andere Organe/Gewebe

• Ausprägung neuer Oberflächenantigene

Transformation von Zellen

Es gibt verschiedene Ursachen für eine Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle (Transformation) wie die Infektion mit Tumorviren, somatische Mutationen und auch eine genetische Prädisposition.

Infektion mit Tumorviren

Sowohl DNA- als auch RNA-Viren können zu einem Tumorwachstum führen. Unter ihnen nehmen die Retroviren eine besondere Stellung ein. Diese sind in der Lage, ihr als RNA vorliegendes Erbgut in DNA umzuschreiben und dann in das Wirtsgenom zu integrieren. In das Wirtsgenom eingebaute Virusgene können die Wirtszelle über unterschiedliche Wirkmechanismen zu einer unkontrollierten Vermehrung zwingen. Einer dieser Mechanismen ist die Integration und Expression der viralen Gene, die man daher auch als virale (v-)Onkogene bezeichnet. Diese können eine Ähnlichkeit mit zellulären (c-)Onkogenen besitzen.

Somatische Mutationen

Eine ungehemmte Zellproliferation ist nicht die Folge einer einzigen somatischen Mutation, sondern ist das Ergebnis einer Serie von Veränderungen verschiedener Gene, die sich über mehrere Jahre hinweg ereignen und ansammeln. Erst nachdem sich Mutationen angereichert haben, hat die betreffende Zelle tatsächlich Wachstumsvorteile im Vergleich zu nicht oder weniger stark modifizierten Nachbarzellen erworben.

Man unterscheidet:

• Mutationen von Protoonkogenen: Protoonkogene sind Gene, die in normalen Körperzellen jedes Menschen zu finden sind. Ihre Produkte sind essenziell für die Regulation des Zellwachstums. Durch Mutationen können sie zu zellulären (c-)Onkogenen werden. Die Produkte zellulärer Onkogene induzieren eine ungehemmte Zellproliferation.

• Mutationen bzw. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen: Tumorsuppressorgene sind ebenfalls Bestandteile normaler Körperzellen. Die Produkte dieser Gene sind die Gegenspieler der natürlichen Protoonkogenprodukte. Werden Tumorsuppressorgene durch Mutationen inaktiviert, wird das zugehörige Protoonkogen enthemmt und eine unkontrollierte Zellproliferation ist die Folge. Wichtige Tumorsuppressoren sind p53 und das Retinoblastomprotein pRb.

In der Regel sind 4–7 somatische Mutationen (Mutationen in Körperzellen) für eine Transformation erforderlich. Bei genetischer Prädisposition (ererbte Mutationen) ist die Zahl der für eine Transformation notwendigen somatischen Mutationen geringer, da das Erbgut der Körperzellen bereits eine Veränderung aufweist.

Infektion mit Bakterien

Als kanzerogen wird auch Helicobacter pylori eingestuft. Das Bakterium lebt im Magen, durch die Schleimschicht auf dem Magenepithel geschützt vor der Magensäure, und steigert durch eine Reizung der endokrinen G-Zellen und die Freisetzung von Gastrin die HCl-Sekretion. Dies führt bei einem Teil der infizierten Menschen schließlich zu einer Gastritis oder zur Bildung eines Ulkus. Weltweit sind etwa 50 % der Menschen mit H. pylori besiedelt, doch nur in 10–20 % der Fälle treten Gastritiden oder Magengeschwüre auf.

Eine Infektion des Magens mit dem Bakterium erhöht allerdings auch das Risiko für die Entwicklung eines Magenkarzinoms oder eines Lymphoms der mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT), die bei 1–2 % der Infizierten auftreten. Man geht davon aus, dass bis zu 80 % der Magenkarzinome auf eine H.-pylori-Infektion zurückgehen. Daher hat die WHO H. pylori 1994 als kanzerogen eingestuft. Beteiligt ist das Protein CagA, ein wichtiger Virulenzfaktor des Bakteriums, der in die Epithelzellen des Magens injiziert wird. CagA kann sowohl in phosphorylierter als auch in nicht phosphorylierter Form über die Stimulation von Signalwegen das Zellwachstum und die Zellmorphologie regulieren. Vorangetrieben wird die Entwicklung des Karzinoms auch durch die dauerhafte Entzündung.