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Allgemeines
Mit der Translation der mRNA in ein Polypeptid am rauen endoplasmatischen Retikulum (rER) oder im Zytosol ist die Proteinsynthese noch nicht ganz abgeschlossen. In einem letzten Schritt erhält das entstehende oder auch bereits fertige Polypeptid durch Faltung und Prozessierung seine dreidimensionale Struktur und biologisch aktive Form.
Beispiele für Modifikationen von Proteinen
Proteolytische Prozessierung und limitierte Proteolyse: Sie gehören zu den grundlegenden Mechanismen der Stoffwechselregulation. Beispiele sind:
Abspaltung des aminoterminalen Methionins bei den meisten Proteinen, die im Zytosol synthetisiert werden (i.d.R. durch eine methioninspezifische Aminopeptidase); gelegentlich auch Entfernung von carboxyterminalen Aminosäuren
proteolytische Abspaltung des Signalpeptids für die Proteinsynthese am rER; z.B. bei der Insulinsynthese die Spaltung des Präproinsulins in Proinsulin
Biosynthese N-glykosidisch gebundener Kohlenhydrate
Bei der N-Glykosylierung beginnt die Synthese der Zuckerkette auf der zytosolischen Seite der Membran des rauen endoplasmatischen Retikulums (rER). Trägermolekül ist das Polyisoprenoid Dolicholphosphat. Nach der Verknüpfung von UDP-aktivierten Zuckermonomeren findet eine Translokation der Moleküle auf die luminale Seite des rER statt. Dort werden weitere Zuckerreste angefügt, bevor das vorgefertigte Oligosaccharid cotranslational auf einen Asparaginrest des Proteins übertragen wird. Es folgt das Trimmen des Moleküls durch Abspalten von Zuckerresten. Übrig bleibt ein Kernglykosid, das allen Glykoproteinen gemeinsam ist. Seine endgültige Struktur erhält das Glykoprotein im Golgi-Apparat durch Anhängen von Galactose-, Mannose-, N-Acetylglucosamin- und N-Acetylneuraminsäureresten. Asn, Asparagin; Glc, Glucose; GlcNAc, N-Acetylglucosamin; Man, Mannose; NeuNAc, N-Acetylneuraminsäure
(Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2012)
Funktion von Vitamin K bei der γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren
Vitamin K wird durch eine NADPH-abhängige Chinonreduktase zu Vitamin-K-Hydrochinon reduziert. O2 wird angelagert. Über die Zwischenstufe Vitamin-K-Alkoxid, die die Carboxylierung des γ-C-Atoms eines Glutamylrests des Gerinnungsfaktors ermöglicht, entsteht das Vitamin-K-Epoxid. Aus diesem wird in einer von der Epoxidreduktase katalysierten Reaktion Vitamin K regeneriert. Cumarinderivate hemmen sowohl die Epoxid- als auch die Chinonreduktase.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Posttranslationale Modifikation des Kollagens im ER und im Golgi-Apparat
Im ER bzw. Golgi-Apparat lagern sich die Propeptide von 3 Prokollagenmolekülen am C-Terminus aneinander und über die SH-Gruppen der Cysteinreste in den Propeptiden werden Disulfidbrücken gebildet. Die 3 Ketten beginnen, sich umeinanderzuwinden. Ist der N-Terminus erreicht, werden auch hier Disulfidbrücken eingefügt. Zudem werden einzelne Prolin- und Lysinreste der Peptidkette hydroxyliert. Die OH-Gruppen von Hydroxyprolin bilden Wasserstoffbrücken zwischen den 3 Peptidketten aus. Glykosyltransferasen übertragen Galactose oder Glucosylgalactose auf hydroxylierte Lysinreste.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Synthese des Insulins
Translationsprodukt der Insulin-mRNA ist zunächst Präproinsulin. Dieses besitzt am N-Terminus eine Signalsequenz. An diese Sequenz bindet unmittelbar nach ihrem Erscheinen am Ribosom das Signalerkennungspartikel (SRP), das die Bindung des gesamten Komplexes an die Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) vermittelt. Die weiteren Abschnitte des Präproinsulins werden direkt in das ER-Lumen translatiert. Das Signalpeptid wird cotranslational abgespalten und es entsteht Proinsulin, bei dem die A- und B-Kette noch durch das C-Peptid verknüpft sind. Proinsulin passiert den Golgi-Apparat und wird zusammen mit spezifischen Proteasen in Granula gespeichert. In den Granula wird das C-Peptid entfernt und es entsteht reifes Insulin. A, A-Kette; B, B-Kette; C, C-Peptid bzw. C-Terminus; ER, endoplasmatisches Retikulum; N, N-Terminus; SRP, Signalerkennungspartikel.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Schema eines Immunglobulins (IgG)
Es besteht aus dem Fab und Fc-Teil und kann an der Hinge-Region gespalten werden. Es wird aus 2 schweren (H-Kette; 450 Aminosäuren) und 2 leichten Kette (L-Kette) aufgebaut. Die leichte Kette, die aus 212 Aminosäuren besteht, kann in eine variable (v) und eine konstante Domänen (c für constant) eingeteilt werden: VL und CL. Die schwere Kette besteht aus einer variablen Domäne (VH) und 3–4 konstanten Domänen (CH1–3). Die variable Region des Antikörpers wird von VH und VL gebildet. An ihrem aminoterminalen Ende befindet sich die Antigenbindestelle. Das Fc-Fragment ist für die jeweilige Antikörperklasse charakteristisch und dient dem Fc-Rezeptor auf Mastzellen und Granulozyten als Ligand. Insgesamt ist das IgG etwa 150 kDa groß.
(Quelle: Koolman, Röhm, Taschenatlas Biochemie des Menschen, Thieme, 2019)
