DNA-Replikation

Essenzielle Grundlage für das Leben auf der Erde ist die Fähigkeit zur Weitergabe genetischer Information von Eltern- an Nachkommenzellen. Diese Art der Informationsübertragung erfordert zunächst jedoch eine exakte Vervielfältigung des elterlichen Genoms als Träger der Erbinformation, die als DNA-Replikation bezeichnet wird.

Die DNA wird nach dem semikonservativen Prinzip repliziert und von spezifischen Enzymen, den DNA-Polymerasen, durchgeführt. Die DNA-Synthese erfolgt bei Eukaryoten in der Regel nur in der S-Phase des Zellzyklus. Man unterteilt die DNA-Replikation in 3 Phasen:

• Initiationsphase: Am Replikationsstartpunkt wird die Doppelhelix zu Einzelsträngen entwunden und es entsteht eine Replikationsblase mit 2 Replikationsgabeln.

• Elongationsphase: Da DNA-Polymerasen ein freies 3‘-OH-Ende benötigen, an das zum Matrizenstrang komplementäre Desoxynucleotide geheftet werden können, wird an beiden Matrizensträngen zunächst von einer Primase ein RNA-Primer synthetisiert, der dieses 3‘-OH-Ende zur Verfügung stellt. Die antiparallele Orientierung der beiden parentalen DNA-Stränge und die Eigenschaft der DNA-Polymerasen, nur in 5‘-3‘-Richtung zu replizieren, führen zu unterschiedlichen Replikationsmechanismen an den Matrizensträngen: Der Leitstrang wird mit nur einem RNA-Primer in der Initationsphase kontinuierlich (in Richtung der wandernden Replikationsgabel) hergestellt. Der Folgestrang entsteht dagegen diskontinuierlich (von der Replikationsgabel weg). Für seine Synthese werden daher immer wieder neue Primer in der Nähe der Replikationsgabel benötigt und er besteht zunächst nicht aus einem durchgehenden DNA-Strang, sondern aus sogenannten Okazaki-Fragmenten.

• Terminationsphase: Wie die Replikation genau beendet wird, ist bei Eukaryoten noch recht unbekannt. Am Folgestrang werden jedoch die RNA-Primer durch DNA ersetzt und die Lücke im Zucker-Phosphat-Rückgrat geschlossen.

Dem Problem, dass sich die Chromosomenenden (Telomere) der Eukaryoten in jeder Replikationsrunde verkürzen (Endreplikationsproblem), da die Lücke, die die äußersten Primer hinterlassen, nicht aufgefüllt werden kann, begegnen einige Zellen mit dem Enzym Telomerase. Die Telomerase enthält neben dem Proteinanteil auch RNA. Mithilfe dieser RNA, deren Nucleotidsequenz teilweise komplementär zu den Telomeren ist, werden die Telomere verlängert.

Antibiotika, Zytostatika und auch Virostatika können die DNA-Replikation hemmen. Sie wirken über unterschiedliche Mechanismen, z.B.:

• Hemmung der bakteriellen Topoisomerase

• kovalente Bindung an die DNA und Ausbildung von Quervernetzungen oder sterischen Behinderungen

• Einbau in die DNA führt zu einem Kettenabbruch