Steroidhormone: Synthese

Alle Steroidhormone leiten sich vom Cholesterin ab. Trotz ihrer Vielfalt sind für die Synthese der Steroidhormone jedoch nur wenige Reaktionstypen erforderlich. Die unter anderem an den Umwandlungen zu den jeweiligen Hormonen beteiligten Enzyme sind Cytochrom-P₄₅₀-Monooxygenasen, die eine Vielzahl der Hydroxylierungen und Oxidationen katalysieren. Sie benötigen O₂ und NADPH + H⁺ als Substrate. Allgemeines zu den Monooxygenasen findest du hier.

Steroidhormone haben einen lipophilen Charakter, binden also an intrazelluläre Rezeptoren und wirken über die Modifikation der Expression ihrer Zielgene. Man unterscheidet folgende Gruppen:

• Mineralcorticoide: Synthese in der Nebennierenrinde (v.a. Zona glomerulosa)

• Glucocorticoide: Synthese in der Nebennierenrinde (Zona fasciculata)

• Sexualhormone: Synthese vor allem der Hormonvorstufen in der Nebennierenrinde (Zona reticularis); Bildung der aktiven Geschlechtshormone dann in den Hoden, im Ovar, in der Plazenta und im Corpus luteum

• Calcitriol (Vitamin-D-Hormon): Synthese in Haut (Bildung von Calciol), Leber (Calcidiol) und Niere (Calcitriol).

Im Folgenden wird die Synthese der Glucocorticoide, Mineralcorticoide und Sexualhormone ausführlich beschrieben. Die Synthese von Calcitriol, die von Calciol ausgeht, das mit der Nahrung aufgenommen oder in der Haut unter dem Einfluss von UV-Strahlen aus 7-Dehydrocholesterin gebildet wird, wird in der Physiologie besprochen.

Die verschiedenen an der Steroidhormonsynthese beteiligten Enzyme werden sowohl kompartiment- (endoplasmatisches Retikulum, Mitochondrien) als auch gewebespezifisch (Nebennierenrinde, Plazenta, Ovar, Hoden) exprimiert. Auf diese Weise ist eine zelltypspezifische Synthese der Hormone möglich.

Die Synthese aller Steroidhormone wie Cortisol, Aldosteron und Testosteron geht vom Cholesterin aus, das ein Sterangerüst besitzt (daher der Name Steroidhormone). Cholesterin wird von den hormonproduzierenden Zellen als Cholesterinester gespeichert und aus diesem auf ein entsprechendes Signal hin durch die Cholesterinesterase freigesetzt. Anschließend muss das nur wenig wasserlösliche Lipid durch das Zytosol zur Innenseite der inneren Mitochondrienmembran transportiert werden, wo die erste Reaktion der Steroidhormonbiosynthese stattfindet.

Für diesen Transport wird Cholesterin zunächst an die zytosolischen Trägerproteine StAR D 4–6 (strukturell mit dem StAR-Protein [steroidogenic acute regulatory protein], s.u., verwandt) oder auch SCP (sterol carrier protein) gebunden und durch das Zytoplasma zur äußeren Mitochondrienmembran gebracht. Der anschließende Transport zur inneren Membran ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt und erfolgt mithilfe des StAR-Proteins. StAR hat eine konservierte StART-(StAR-related lipid transfer-)Domäne, mit der es Cholesterin bindet. Sehr wahrscheinlich wirkt es in einem Komplex mit weiteren Proteinen, von denen bereits mehrere beschrieben wurden, insbesondere TSPO (translocator protein), ein 18 kDa großes, ebenfalls essenzielles cholesterinbindendes Protein. Wie TSPO und andere am Transport beteiligten Proteine mit StAR interagieren, ist noch unbekannt.

Bei der allen Steroidhormonen der Wirbeltiere gemeinsamen ersten Reaktion entsteht aus Cholesterin Pregnenolon (ausgenommen bei der Synthese von Calcitriol) . Bei dieser von der Cholesterindesmolase katalysierten Reaktion wird die Alkylseitenkette des Cholesterins oxidativ durch Hydroxylierungen und anschließende Spaltung um 6 C-Atome verkürzt. Hydroxyliert werden C20 und C22, zwischen denen auch die Spaltung erfolgt, sodass letztlich C22–27 entfernt werden.

Auf der Stufe von Pregnenolon (bzw. Progesteron, s.u.) trennen sich die Synthesewege der Gluco- und Mineralcorticoide und auch der Sexualhormone.

Bei der Synthese von Mineralcorticoiden wie Aldosteron wird Pregnenolon in Progesteron umgewandelt. Dabei wird zunächst die Hydroxygruppe am C3-Atom oxidiert und anschließend die Doppelbindung verschoben (Isomerisierung). Progesteron trägt eine charakteristische Ketogruppe am C3-Atom und wirkt bereits als Sexualhormon. Es folgen 3 Hydroxylierungen (am C11, C18 bzw. C21) und 1 Oxidation am C18, aus denen das wichtigste Mineralcorticoid, Aldosteron, hervorgeht. Die Reihenfolge der einzelnen Reaktionen ist:

• Progesteron wird zunächst durch die 21α-Hydroxylase am C21 zu 11-Desoxycorticosteron hydroxyliert.

• 11-Desoxycorticosteron wird anschließend durch die 11β-Hydroxylase am C11 zu Corticosteron hydroxyliert.

• Es folgen die Hydroxylierung des Corticosterons am C18 zur 18-Hydroxycorticosteron (im Bild unten nicht dargestellt) und anschließend eine Oxidation am C18 zum Aldosteron.

Die Hydroxylierungen werden von Cytochrom-P₄₅₀-Monooxygenasen katalysiert.

Die Synthese des Aldosterons erfolgt nur bei Bedarf. Es erfolgt keine Speicherung in intrazellulären Vesikeln. Der wichtigste Auslöser für die Aldosteronausschüttung ist die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). In geringem Umfang unterliegt sie auch der Kontrolle durch Hypothalamus und Hypophyse.

Aldosteron spielt eine wesentliche Rolle im Elektrolythaushalt. Als lipophiles Hormon passiert es die Zellmembran und bindet an den intrazellulären Mineralcorticoidrezeptor (MR), der wiederum als Transkriptionsfaktor wirkt und die Synthese der Na⁺/K⁺-ATPase in den Tubuluszellen der Niere induziert. Durch die Rückresorption von Na⁺ steigen das Blutvolumen und damit auch der Blutdruck.

Näheres zu den intrazellulären Rezeptoren erfährst du hier, die Regulation und Wirkung der Mineralcorticoide wird ausführlicher in der Physiologie besprochen.

Substrate für die Synthese der Glucocorticoide können sowohl Pregnenolon als auch Progesteron sein. Unter anderem über 3 Hydroxylierungen (am C11, C17 bzw. C21) werden sie in Cortisol umgewandelt.

• Die erste Hydroxylierung erfolgt am C17 und wird von der 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase katalysiert. Es entstehen 17α-Hydroxypregnenolon bzw. 17α-Hydroxyprogesteron. Ersteres wird in 17α-Hydroxyprogesteron umgewandelt. Dabei wird, wie schon bei der Umwandlung von Pregnenolon in Progesteron (s.o.), zunächst die Hydroxygruppe am C3 zur Ketogruppe oxidiert und anschließend die Doppelbindung verschoben (Isomerisierung).

• 17α-Hydroxyprogesteron wird durch die 21α-Hydroxylase am C21 zu 11-Desoxycortisol hydroxyliert.

• 11-Desoxycortisol wird anschließend durch die 11β-Hydroxylase am C11 zu Cortisol hydroxyliert.

Alle beteiligten Hydroxylasen sind auch hier Cytochrom-P₄₅₀-Monooxygenasen.

Cortisol ist lipophil und wird im Blut an das Transportprotein Transcortin gebunden. Aus Cortisol kann durch Oxidation am C11 das inaktive Cortison entstehen. Diese Reaktion wird von der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD 2) katalysiert und findet unter anderem in den renalen Sammelrohrzellen statt. Dadurch wird in diesen Zellen verhindert, dass eine hohe Cortisolkonzentration die Wirkung von Aldosteron auf den Mineralcorticoidrezeptor zunichtemacht. Cortisol bindet an 2 verschiedene Rezeptoren:

• den Typ-I-Rezeptor (auch Mineralcorticoidrezeptor, MR, genannt): Cortisol wird mit hoher Affinität gebunden; an ihn bindet aber auch Aldosteron, s.o.

• den Typ-II-Rezeptor (Glucocorticoidrezeptor, GR): spezifisch für Cortisol, die Bindung erfolgt jedoch mit geringerer Affinität; spielt offenbar bei Stressreaktionen mit hoher Cortisolkonzentration eine Rolle.

Näheres zu den intrazellulären Rezeptoren erfährst du hier.

Die Rückreaktion – die Umwandlung von Cortison in Cortisol durch Reduktion am C11 – wird von der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD 1) katalysiert. Sie ist im Gegensatz zur NAD⁺-abhängigen 11β-HSD 2 von NADPH abhängig. Beide Enzyme werden gewebespezifisch exprimiert – die 11β-HSD 2 vor allem in der Niere, wo sie die oben erwähnte Funktion übernimmt, die 11β-HSD 1 in Haut, Leber, Fettgewebe und ZNS.

Außerdem wird Cortisol in den Hepatozyten inaktiviert, indem im A-Ring die Doppelbindung zwischen C4 und C5 hydriert und die Ketogruppe am C3 zur Hydroxy-(Alkohol-)gruppe reduziert wird.

Die Glucocorticoide unterliegen einem komplexen Regelkreis unter Einbeziehung von Hypothalamus und Hypophyse. Verschiedene Stimuli wie Hypoglykämie bewirken im Hypothalamus die Freisetzung von CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon, Corticoliberin), das, unterstützt von ADH aus dem Hypothalamus, in der Adenohypophyse die Sekretion von ACTH (adrenocorticotropes Hormon) anregt. ACTH induziert dann in der Nebennierenrinde über den cAMP-Proteinkinase-A-Weg die Biosynthese von Cortisol: Die Bindung von ACTH an den ACTH-Rezeptor (ein 7-TM-Rezeptor) in der Plasmamembran führt über eine Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels zu einer Aktivierung der Proteinkinase A, die wiederum die Cholesterinesterase phosphoryliert und so aktiviert. Cholesterin wird aus den Cholesterinestern freigesetzt und steht für die Glucocorticoidsynthese zur Verfügung. Mit Verzögerung werden benötigte Enzyme und Transporter verstärkt exprimiert.

Glucocorticoide wie Cortisol spielen eine wichtige Rolle bei der Glucoseversorgung und der Mobilisierung von Energiespeichern wie auch bei der Stressantwort. Cortisol greift in den Stoffwechsel ein und hat außerdem eine entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung. Mehr zur Regulation und Wirkung der Glucocorticoide findest du in der Physiologie.

Sowohl die männlichen (Androgene) als auch die weiblichen Sexualhormone (Östrogene, Gestagene) sind Steroidhormone, wobei die Östrogene aus den Androgenen hervorgehen. In der Nebennierenrinde werden vor allem Hormonvorstufen (Dehydroepiandrosteron und Androstendion) produziert, die in den verschiedenen Geweben dann in die aktiven Sexualhormone umgewandelt werden.

Zwischenprodukte bei der Synthese von Sexualhormonen wie Testosteron, die sich wie alle Steroidhormone vom Cholesterin ableiten, sind Pregnenolon wie auch das Gestagen Progesteron.

• Diese werden, wie bei der Synthese der Glucocorticoide, zunächst von der Hydroxylaseaktivität der 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase am C17 hydroxyliert (das Enzym wird u.a. auch als 17α-Monoxygenase, Cytochrom-P₄₅₀-C17 oder CYP17 bezeichnet). Es entstehen 17α-Hydroxypregnenolon bzw. 17α-Hydroxyprogesteron.

• Die Lyaseaktivität der 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase spaltet von 17α-Hydroxypregnenolon bzw. 17α-Hydroxyprogesteron anschließend 2 C-Atome (in Form von Acetat) ab, sodass Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. Androstendion entstehen.

• DHEA kann von einer Sulfotransferase in DHEA-Sulfat, das eine über eine Esterbindung gebundene Sulfatgruppe trägt und der Speicherung von DHEA dient, oder von der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in Androstendion umgewandelt werden. Dabei wird zunächst die Hydroxygruppe am C3 oxidiert und anschließend die Doppelbindung verschoben (Isomerisierung).

Die nur relativ schwach wirksamen Androgene DHEA, DHEA-Sulfat und Androstendion dienen vor allem als Vorstufen. Sie werden peripher in die wichtigsten Androgene Testosteron und Dihydrotestosteron oder auch in Östrogene wie Östradiol umgewandelt.

Androstendion kann

• von der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu Testosteron reduziert oder

• vom 19-Hydroxylase-Aromatase-Komplex in Östron umgewandelt werden.

Testosteron wiederum kann

• z.B. im Fettgewebe, im Ovar und der Nebennierenrinde von der Aromatase in Östradiol umgewandelt werden und ist damit ein Zwischenprodukt der Östrogensynthese oder es kann

• am A-Ring von einer Steroid-5α-Reduktase zu 5-Dihydrotestosteron (DHT) reduziert werden.

Sowohl Östradiol als auch Östron können in der Leber und in der Plazenta in Östriol umgewandelt werden.

Die Östrogene Östron, Östradiol (Estradiol) und Östriol besitzen einen aromatischen Ring und keine Methylgruppe (C19) an der Position 10 des Sterangerüsts mehr. Dieser wird von der Aromatase (genauer: 19-Hydroxylase-Aromatase-Komplex) hergestellt. Die Aromatase ist also entscheidend an der Umwandlung von C₁₉- zu C₁₈-Steroiden beteiligt und auch Zielenzym der Pharmakologie.

Zeitpunkt und Dosis der Freisetzung aller Sexualhormone unterliegen einer Regulation durch Hypophyse und Hypothalamus. Im Hypothalamus wird GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon, Gonadoliberin) freigesetzt. Es gelangt über das hypophysäre Pfortadersystem zur Adenohypophyse und bewirkt dort die Ausschüttung der Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon), die dann in den peripheren Hormondrüsen die Freisetzung der Sexualhormone (Effektorhormone) stimulieren.

Sexualhormone sind wie alle Steroidhormone lipophil und werden im Blut nicht frei, sondern gebunden an das sexualhormonbindende Protein (SHBG) transportiert. Dem Transport von Progesteron dient Transcortin. Eine kleine Hormonmenge kann auch unspezifisch an Albumin gebunden werden. Als lipophile Hormone passieren sie die Zellmembran und binden an intrazelluläre Rezeptoren wie den Östrogenrezeptor (estrogen receptor, ER) oder den Androgenrezeptor (AR).

Bei beiden Geschlechtern werden sowohl männliche als auch weibliche Sexualhormone gebildet. Da ihre Wirkung jedoch dosisabhängig und die Konzentration der Sexualhormone je nach Geschlecht deutlich unterschiedlich ist, überwiegen bei Männern die androgenen, bei Frauen die östrogenen Wirkungen. Neben ihren Wirkungen auf die Geschlechtsorgane und -merkmale haben Sexualsteroide noch zahlreiche extragenitale Effekte wie das Schließen der Epiphysenfugen, der Einfluss auf die Blutfette und eine anabole Wirkung.

Die Wirkung und der Bildungsort der Androgene, Östrogene und Gestagene werden in der Physiologie genauer besprochen.