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        1. Steckbrief
        2. Allgemeines
        3. Reaktionen der Triacylglycerinsynthese
        4. Regulation der Triacylglycerinsynthese
        5. Energiebilanz der Triacylglycerinsynthese
        6. Lokalisierung der Triacylglycerinsynthese
        7. IMPP-Fakten im Überblick
      • Synthese von Glycerophospholipiden und Sphingolipiden V
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Lipogenese: Synthese von Triacylglycerinen

  •  IMPP-Relevanz
  • Lesezeit: 8 min
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Steckbrief

Triacylglycerine (TAG, Triglyceride, Triacylgycerole, Neutralfette, Fette) sind Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin (Glycerol, Propan-1,2,3-triol) und 3 langkettigen Carbonsäuren (Fettsäuren).

Die ersten Reaktionen der Synthese von Triacylglycerinen (Speicherlipide) und Phospholipiden (Membranlipide) sind identisch. Fettsäuren werden zu Acyl-CoA aktiviert, die zweite Ausgangsverbindung, Glycerin-3-phosphat, entsteht entweder in der Glycerokinasereaktion aus Glycerin oder aus Dihydroxyacetonphosphat, das aus der Glykolyse stammt. Anschließend werden 2 Hydroxygruppen des Glycerin-3-phosphats mit den Carboxygruppen von 2 Acyl-CoA verestert, sodass Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid) entsteht. Dieses Phosphatidat kann entweder in die Synthese von Glycerophospholipiden eintreten oder in die Synthese von Triacylglycerinen. Für Letztere wird der Phosphatrest hydrolytisch entfernt und durch eine dritte Acylgruppe ersetzt, sodass ein Triacylglycerin entsteht. Das als Intermediat entstehende Diacylglycerin (DAG) darf hierbei nicht akkumulieren, weil es ein wichtiger Signalmetabolit ist.

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Überblick über die Triacylglycerinsynthese

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    Allgemeines

    Triacylglycerine (Triacylglyceride, Triglyceride, Neutralfette, Fette) sind die einfachsten aus Fettsäuren aufgebauten Lipide. Es handelt sich um Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin (Glycerol) und 3 langkettigen Carbonsäuren (Fettsäuren) (Grundstruktur eines Triacylglycerins siehe Bild).

    Die meisten Fettsäuren, die vom Organismus synthetisiert oder mit der Nahrung aufgenommen werden, werden entweder in Triacylglycerine eingebaut (Lipogenese) und in dieser Form im Fettgewebe gespeichert, oder sie werden in Glycerophospholipide oder verknüpft mit Sphingosin in Sphingophospholipide oder Sphingoglykolipide eingebaut, die Bestandteile von Membranen sind (Glycerophospholipidsynthese, Sphingolipidsynthese). Welcher der beiden Wege eingeschlagen wird, hängt vom aktuellen Bedarf des Organismus ab.

    Die ersten Schritte der Triacylglycerin- und der Phospholipidsynthese bis zum Phosphatidat sind identisch. Die Synthese erfolgt im endoplasmatischen Retikulum und in der äußeren Mitochondrienmembran.

    Reaktionen der Triacylglycerinsynthese

    Bereitstellung der Ausgangsprodukte

    Die beiden Ausgangsverbindungen für die Triacylglycerine sind Glycerin und Fettsäuren. Beide müssen zunächst zu Glycerin-3-phosphat bzw. Acyl-CoA aktiviert werden.

    Die Aktivierung des Glycerins zu Glycerin-3-phosphat (α-Glycerophosphat) geschieht abhängig vom Organ auf 2 verschiedenen Wegen:

    • Leber, Niere, Darmmukosa: enthalten eine hoch aktive Glycerinkinase (Glycerokinase), die freies Glycerin direkt zu Glycerin-3-phosphat aktiviert; ATP-abhängig

    • Muskel, Fettgewebe: enthalten die zytosolische, NAD(+)-abhängige Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, die Dihydroxyacetonphosphat (ein Zwischenprodukt der Glykolyse) zu Glycerin-3-phosphat reduziert; durch die Reaktion wird der größere Teil des Glycerin-3-phosphats synthetisiert

    Die Aktivierung der Fettsäuren zu Acyl-CoA ist identisch mit der Fettsäureaktivierung vor der β-Oxidation und findet im Zytosol statt. Sie wird von Acyl-CoA-Synthetasen (Thiokinasen) katalysiert, die sich in ihrer Spezifität unterscheiden (Reaktion siehe Bild). Die Synthetasen sitzen in der äußeren Mitochondrienmembran sind spezifisch für langkettige Fettsäuren. Es gibt auch Acyl-CoA-Synthetasen im endoplasmatischen Retikulum und in Peroxisomen. Diese übertragen das CoenzymA auf kürzerkettige Fettsäuren mit nur 2 bis 10 C-Atomen.

    Synthese von Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat)

    Zunächst werden die beiden freien Hydroxygruppen des Glycerin-3-phosphats nacheinander mit 2 aktivierten Fettsäuren verestert. Durch die Übertragung der 2 Acyl-CoA auf Glycerin-3-phosphat entsteht Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid, Phosphatidsäure). Es ist das zentrale Zwischenprodukt der Biosynthese von Lipiden und kann sowohl als Ausgangsverbindung für die Synthese von Triacylglycerinen als auch von Glycerophospholipiden genutzt werden. Katalysiert wird die Esterbildung von spezifischen Acyltransferasen.

    Im ersten Schritt der Synthese wird die Hydroxygruppe am C1-Atom des Glycerin-3-phosphats meist mit einer langkettigen, gesättigten Fettsäure verestert. Katalysiert wird dieser Schritt von der GPAT 1 (Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase 1). Die Hydroxygruppe am C2 wird bevorzugt mit einer ungesättigten Fettsäure, vor allem Oleat, verestert. Das Enzym für diese Reaktion ist die AGPAT (1-Acylglycerin-3-phosphat-Acyltransferase).

    Außer durch De-novo-Synthese aus Glycerin-3-phosphat und Acyl-CoA kann Phosphatidat auch ausgehend von Diacylglycerin synthetisiert werden, eine Reaktion, die hauptsächlich dem Recycling dient. Diacylglycerin wird von der Diacylglycerinkinase unter Verbrauch von ATP phosphoryliert.

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    Synthese von Phosphatidat

    An der Aktivierung des Glycerins zu Glycerin-3-phosphat ist abhängig vom Organ entweder die Glycerinkinase oder die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase beteiligt. Acyltransferasen verestern Glycerin-3-phosphat nacheinander mit 2 aktivierten Fettsäuren. Dabei entsteht Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid, Phosphatidsäure), das zentrale Zwischenprodukt der Lipidbiosynthese.

    An dieser Stelle, beim Phosphatidat, trennen sich die Wege von Triacylglycerin- und Glycerophospholipidsynthese.

    Synthese von Triacylglycerinen

    Für die Synthese von Triacylglycerinen, die v.a. in der Leber, im Darm, in den Chylomikronen und im Fettgewebe stattfindet, wird nun die Phosphatgruppe am C3 des Phosphatidats von der Phosphatidsäurephosphatase abgespalten, sodass 1,2-Diacylglycerin gebildet wird. Die Hydroxygruppe am C3-Atom des 1,2-Diacylglycerins wird von einer weiteren Acyltransferase, der DGAT (Diacylglycerin-Acyltransferase), mit einem Acylrest verestert. Das Produkt ist Triacylglycerin.

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    Synthese von Triacylglycerinen

    Die Phosphatgruppe am C3 des Phosphatidats wird von der Phosphatidsäurephosphatase abgespalten, sodass 1,2-Diacylglycerin entsteht. Dessen Hydroxygruppe am C3 wird mit einem weiteren Acylrest verestert.

    Das Diacylglycerin (DAG), das an dieser Stelle als Intermediat des Stoffwechsel entsteht, ist ein wichtiger Signalmetabolit, der normalerweise stimulusabhängig aus Membranlipiden freigesetzt wird und Proteinkinasen C aktiviert. Daher kann eine pathologische Akkumulation von DAG im Zuge der Triacylglycerinsynthese zu einer ungewollten Aktivierung der Proteinkinase C führen, die z. B. eine Insulinresistenz nach sich ziehen kann.

    Regulation der Triacylglycerinsynthese

    Die Triacylglycerinsynthese wird wie viele Stoffwechselwege über die Energieladung der Zelle reguliert. Ist die Energieladung niedrig (wenig ATP, hoher AMP-Spiegel) wird die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK) aktiviert. Die AMPK phosphoryliert die Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase 1 (GPAT1), die den ersten und gleichzeitig geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Triacylglycerinsynthese katalysiert. Die GPAT1 ist im phosphorylierten Zustand inaktiv, d.h., bei niedriger Energieladung wird die TAG-Synthese inhibiert. Gesteigert wird die TAG-Synthese durch eine verstärkte Expression des GPAT1-Gens, welche durch Insulin (über SREBP-1c) induziert wird. Außerdem stimuliert Insulin die Glucoseaufnahme über GLUT4 zur Bereitstellung von Glycerin-3-phosphat.

    Energiebilanz der Triacylglycerinsynthese

    Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über den Energieverbrauch bei der Triacylglycerinsynthese in der Leber. Für die Aktivierung einer Fettsäure werden jeweils 2 ATP berechnet, da die Reaktion der Thiokinase im ersten Schritt Pyrophosphat (PPi) abspaltet, das zu 2 anorganischen Phosphatmolekülen (Pi) hydrolysiert wird. Dies entspricht energetisch dem Verbrauch von 2 ATP-Molekülen, bei denen jeweils eine energiereiche Phosphatbindung hydrolytisch zu 2 x (ADP + Pi) gespaltet wird. So werden insgesamt pro Triacylglycerin 7 ATP verbraucht.

    Die Energiebilanz der Triacylglycerinsynthese in der Leber
    Reaktionverbrauchte ATP

    Aktivierung von 3 Fettsäuren

    6 ATP

    Aktivierung des Glycerins (über die Glycerinkinase)

    1 ATP

    Investition pro Triacylglycerin:

    7 ATP

    Lokalisierung der Triacylglycerinsynthese

    Im Darm werden durch Lipasen aus Nahrungslipiden Monoacylglycerin, Fettsäuren und Glycerin freigesetzt und diese durch spezifische Transportprozesse in die Darmmukosa aufgenommen. In den Mukosazellen werden daraus Triacylglycerine produziert, die in Chylomikronen verpackt und an die Lymphe abgegeben werden.

    Fettsäuren, die im Kapillarendothel des Fettgewebes von der Lipoproteinlipase aus den Lipoproteinen (Chylomikronen und VLDL) freigesetzt werden, werden resorbiert und zur Synthese von Triacylglycerin genutzt. Das dafür benötigte Glycerin-3-phosphat stammt aus dem glykolytischen Abbau von Glucose.

    In der Leber werden Fettsäuren, die bei normaler gemischter Kost vorwiegend aus den Restpartikeln der triacylglycerinreichen Lipoproteine (Chylomikronen und VLDL) stammen, wieder verestert und hauptsächlich zur Synthese von VLDL-Partikeln genutzt. Das für die Veresterung notwendige Glycerin-3-phosphat kann sowohl über die Glycerokinase aus Glycerin als auch aus der Glykolyse stammen. Bei einem hohen Angebot von Kohlenhydraten werden die Zucker (Glucose, Fructose) auch in die Fettsäuresynthese eingeschleust. Die neu entstandenen Fettsäuren können ebenfalls verestert und zur VLDL-Synthese genutzt werden. Übersteigt das Angebot an Fettsäuren die Kapazität der Leber zur Bildung von VLDL und zum Abbau der Fettsäuren in der β-Oxidation, können Triacylglycerine transient in der Leber gespeichert werden. Hält die Überversorgung dauerhaft an, entsteht so eine Fettleber (nicht alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD). Davon zu unterscheiden ist eine toxische Leberverfettung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder durch organische Lösungsmittel.

    Lipogenese

    Mithilfe dieses Videos kannst du die wesentlichen Merkmale der Lipogenese noch einmal wiederholen. Das Video geht zwischen 1:00 und 1:28 auch auf die Aktivierung von Fettsäuren ein, die auch für die β-Oxidation der Fettsäuren wichtig ist (Dauer: 4:02 min, Sprache: Deutsch; Lernvideo zum Endspurt-Biochemieposter).

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    Grundstruktur eines Triacylglycerins

    Der dreiwertige Alkohol Glycerin wird an den OH-Gruppen mit je einer Fettsäure verestert.

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    Aktivierung von Fettsäuren durch CoA

    Fettsäuren werden im Zytosol unter ATP-Verbrauch aktiviert. Zunächst entsteht das enzymgebundene Zwischenprodukt Acyladenylat (Acyl-AMP). In einem zweiten Schritt wird die Acylgruppe von Acyl-AMP auf CoA übertragen und Acyl-CoA mit seiner energiereichen Thioesterbindung gebildet. Beide Reaktionsschritte werden von der Thiokinase katalysiert. Die Thioesterbindung ist farbig unterlegt.

    (Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
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      IMPP-Fakten im Überblick

      ExamenH17Zur Triacylglycerinsynthese wird Glycerin (Glycerol) zunächst zu Glycerin-3-phosphat (α-Glycerophosphat) aktiviert.

      ExamenF08Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid, Phosphatidsäure) entsteht durch Übertragung von 2 Molekülen Acyl-CoA auf Glycerin-3-phosphat.

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      zuletzt bearbeitet: 30.11.2022
      Fachlicher Beirat: Prof. Dr. Gerhard P. Püschel, 10.10.2022
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