Lipogenese: Synthese von Triacylglycerinen

Triacylglycerine (Triacylglyceride, Triglyceride, Neutralfette, Fette) sind die einfachsten aus Fettsäuren aufgebauten Lipide. Es handelt sich um Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin (Glycerol) und 3 langkettigen Carbonsäuren (Fettsäuren) (Grundstruktur eines Triacylglycerins siehe Bild).

Die meisten Fettsäuren, die vom Organismus synthetisiert oder mit der Nahrung aufgenommen werden, werden entweder im Fettgewebe gespeichert oder Bestandteil vom Membranen. In Triacylglycerine eingebaut (Lipogenese) werden sie im Fettgewebe gespeichert. Eingebaut in Glycerophospholipide oder, verknüpft mit Sphingosin, in Sphingophospholipide oder Sphingoglykolipide werden sie Bestandteil von Membranen (Glycerophospholipidsynthese, Sphingolipidsynthese). Welcher der beiden Wege eingeschlagen wird, hängt vom aktuellen Bedarf des Organismus ab.

Die ersten Schritte der Triacylglycerin- und der Phospholipidsynthese bis zum Phosphatidat sind identisch. Die Synthese erfolgt im endoplasmatischen Retikulum und in der äußeren Mitochondrienmembran.

Die beiden Ausgangsverbindungen für die Triacylglycerine sind Glycerin und Fettsäuren. Beide müssen zunächst zu Glycerin-3-phosphat bzw. Acyl-CoA aktiviert werden.

Die Aktivierung des Glycerins zu Glycerin-3-phosphat (α-Glycerophosphat) geschieht abhängig vom Organ auf 2 verschiedenen Wegen:

Leber, Niere, Darmmukosa: enthalten eine hoch aktive Glycerinkinase (Glycerokinase), die freies Glycerin direkt zu Glycerin-3-phosphat aktiviert; ATP-abhängig
Muskel, Fettgewebe: enthalten die zytosolische, NAD⁽⁺⁾-abhängige Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, die Dihydroxyacetonphosphat (ein Zwischenprodukt der Glykolyse) zu Glycerin-3-phosphat reduziert; durch die Reaktion wird der größere Teil des Glycerin-3-phosphats synthetisiert

Die Aktivierung der Fettsäuren zu Acyl-CoA ist identisch mit der Fettsäureaktivierung vor der β-Oxidation und findet im Zytosol statt. Sie wird von Acyl-CoA-Synthetasen (Thiokinasen) katalysiert, die sich in ihrer Spezifität unterscheiden (Reaktion siehe Bild). Die Synthetasen sitzen in der äußeren Mitochondrienmembran und sind spezifisch für langkettige Fettsäuren. Es gibt auch Acyl-CoA-Synthetasen im endoplasmatischen Retikulum und in Peroxisomen. Diese übertragen das CoenzymA auf kürzerkettige Fettsäuren mit nur 2 bis 10 C-Atomen.

Zunächst werden die beiden freien Hydroxygruppen des Glycerin-3-phosphats nacheinander mit 2 aktivierten Fettsäuren verestert. Durch die Übertragung der 2 Acyl-CoA auf Glycerin-3-phosphat entsteht Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid, Phosphatidsäure). Es ist das zentrale Zwischenprodukt der Biosynthese von Lipiden und kann sowohl als Ausgangsverbindung für die Synthese von Triacylglycerinen als auch von Glycerophospholipiden genutzt werden. Katalysiert wird die Esterbildung von spezifischen Acyltransferasen.

Im ersten Schritt der Synthese wird die Hydroxygruppe am C1-Atom des Glycerin-3-phosphats meist mit einer langkettigen, gesättigten Fettsäure verestert. Katalysiert wird dieser Schritt von der GPAT 1 (Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase 1). Die Hydroxygruppe am C2 wird bevorzugt mit einer ungesättigten Fettsäure, vor allem Oleat, verestert. Das Enzym für diese Reaktion ist die AGPAT (1-Acylglycerin-3-phosphat-Acyltransferase).

Außer durch De-novo-Synthese aus Glycerin-3-phosphat und Acyl-CoA kann Phosphatidat auch ausgehend von Diacylglycerin synthetisiert werden, eine Reaktion, die hauptsächlich dem Recycling dient. Diacylglycerin wird von der Diacylglycerinkinase unter Verbrauch von ATP phosphoryliert.

Image description — Synthese von Phosphatidat
An der Aktivierung des Glycerins zu Glycerin-3-phosphat ist abhängig vom Organ entweder die Glycerinkinase oder die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase beteiligt. Acyltransferasen verestern Glycerin-3-phosphat nacheinander mit 2 aktivierten Fettsäuren. Dabei entsteht Phosphatidat (Diacylglycerin-3-phosphat, Glycerophosphatid, Phosphatidsäure), das zentrale Zwischenprodukt der Lipidbiosynthese.

An dieser Stelle, beim Phosphatidat, trennen sich die Wege von Triacylglycerin- und Glycerophospholipidsynthese.

Für die Synthese von Triacylglycerinen, die v.a. in der Leber, im Darm, in den Chylomikronen und im Fettgewebe stattfindet, wird nun die Phosphatgruppe am C3 des Phosphatidats von der Phosphatidsäurephosphatase abgespalten, sodass 1,2-Diacylglycerin gebildet wird. Die Hydroxygruppe am C3-Atom des 1,2-Diacylglycerins wird von einer weiteren Acyltransferase, der DGAT (Diacylglycerin-Acyltransferase), mit einem Acylrest verestert. Das Produkt ist Triacylglycerin.

Das Diacylglycerin (DAG), das an dieser Stelle als Intermediat des Stoffwechsel entsteht, ist ein wichtiger Signalmetabolit, der normalerweise stimulusabhängig aus Membranlipiden freigesetzt wird und Proteinkinasen C aktiviert. Daher kann eine pathologische Akkumulation von DAG im Zuge der Triacylglycerinsynthese zu einer ungewollten Aktivierung der Proteinkinase C führen, die z. B. eine Insulinresistenz nach sich ziehen kann.

Die Triacylglycerinsynthese wird wie viele Stoffwechselwege über die Energieladung der Zelle reguliert. Ist die Energieladung niedrig (wenig ATP, hoher AMP-Spiegel) wird die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK) aktiviert. Die AMPK phosphoryliert die Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase 1 (GPAT1), die den ersten und gleichzeitig geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Triacylglycerinsynthese katalysiert. Die GPAT1 ist im phosphorylierten Zustand inaktiv, d.h., bei niedriger Energieladung wird die TAG-Synthese inhibiert. Gesteigert wird die TAG-Synthese durch eine verstärkte Expression des GPAT1-Gens, welche durch Insulin (über SREBP-1c) induziert wird. Außerdem stimuliert Insulin die Glucoseaufnahme über GLUT4 zur Bereitstellung von Glycerin-3-phosphat.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über den Energieverbrauch bei der Triacylglycerinsynthese in der Leber. Für die Aktivierung einer Fettsäure werden jeweils 2 ATP berechnet, da die Reaktion der Thiokinase im ersten Schritt Pyrophosphat (PP_i) abspaltet, das zu 2 anorganischen Phosphatmolekülen (P_i) hydrolysiert wird. Dies entspricht energetisch dem Verbrauch von 2 ATP-Molekülen, bei denen jeweils eine energiereiche Phosphatbindung hydrolytisch zu 2 x (ADP + P_i) gespaltet wird. So werden insgesamt pro Triacylglycerin 7 ATP verbraucht.

Die Energiebilanz der Triacylglycerinsynthese in der Leber
Reaktion	verbrauchte ATP
Aktivierung von 3 Fettsäuren	6 ATP
Aktivierung des Glycerins (über die Glycerinkinase)	1 ATP
Investition pro Triacylglycerin:	7 ATP

Im Darm werden durch Lipasen aus Nahrungslipiden Monoacylglycerin, Fettsäuren und Glycerin freigesetzt und diese durch spezifische Transportprozesse in die Darmmukosa aufgenommen. In den Mukosazellen werden daraus Triacylglycerine produziert, die in Chylomikronen verpackt und an die Lymphe abgegeben werden.

Fettsäuren, die im Kapillarendothel des Fettgewebes von der Lipoproteinlipase aus den Lipoproteinen (Chylomikronen und VLDL) freigesetzt werden, werden resorbiert und zur Synthese von Triacylglycerin genutzt. Das dafür benötigte Glycerin-3-phosphat stammt aus dem glykolytischen Abbau von Glucose.

In der Leber werden Fettsäuren, die bei normaler gemischter Kost vorwiegend aus den Restpartikeln der triacylglycerinreichen Lipoproteine (Chylomikronen und VLDL) stammen, wieder verestert und hauptsächlich zur Synthese von VLDL-Partikeln genutzt. Das für die Veresterung notwendige Glycerin-3-phosphat kann sowohl über die Glycerokinase aus Glycerin als auch aus der Glykolyse stammen. Bei einem hohen Angebot von Kohlenhydraten werden die Zucker (Glucose, Fructose) auch in die Fettsäuresynthese eingeschleust. Die neu entstandenen Fettsäuren können ebenfalls verestert und zur VLDL-Synthese genutzt werden. Übersteigt das Angebot an Fettsäuren die Kapazität der Leber zur Bildung von VLDL und zum Abbau der Fettsäuren in der β-Oxidation, können Triacylglycerine transient in der Leber gespeichert werden. Hält die Überversorgung dauerhaft an, entsteht so eine Fettleber (nicht alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD). Davon zu unterscheiden ist eine toxische Leberverfettung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder durch organische Lösungsmittel.

Lipogenese

Mithilfe dieses Videos kannst du die wesentlichen Merkmale der Lipogenese noch einmal wiederholen. Das Video geht zwischen 1:00 und 1:28 auch auf die Aktivierung von Fettsäuren ein, die auch für die β-Oxidation der Fettsäuren wichtig ist (Dauer: 4:02 min, Sprache: Deutsch; Lernvideo zum Endspurt-Biochemieposter).