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Allgemeines
Normalerweise enthält unsere Nahrung ausreichend Triacylglycerine bzw. Fettsäuren, um den physiologischen Bedarf an Fetten und Lipiden zu decken, und die Fettsäuresynthese ist weitgehend gehemmt. Unter bestimmten Bedingungen wie in der Embryonalentwicklung, der Laktation oder auch einem Überangebot an Kohlenhydraten in der Nahrung werden jedoch in vielen Geweben, insbesondere in der Leber und im Fettgewebe, aber z.B. auch in den Milchdrüsen, Fettsäuren synthetisiert. Diese werden, wenn sie nicht woanders benötigt werden, in der Lipogenese mit Glycerin in Triacylglycerine umgewandelt und in dieser Form vor allem im Fettgewebe gespeichert.
Die Fettsäuresynthese ist endergon und reduzierend. Unter Verwendung von ATP als Quelle für Stoffwechselenergie werden schrittweise Acetylgruppen addiert und mithilfe von NADPH + H+, das aus dem Pentosephosphatweg oder der Aktivität des Malatenzyms (s.u.) stammt, als Reduktionsmittel reduziert. Die chemischen Reaktionen der Fettsäuresynthese sind zwar auf den ersten Blick eine Umkehr des Fettsäureabbaus, doch unterscheiden sich die Mechanismen von Synthese und Abbau in den katalysierenden Enzymen. Für die Synthese gilt:
Sie erfolgt im Zytosol und nicht wie der Fettsäureabbau in der mitochondrialen Matrix.
Die Zwischenprodukte sind kovalent mit 2 unterschiedlichen Sulfhydryl-(Thiol-, SH-)gruppen des Enzyms verbunden, wobei eine der Gruppen vom Acylcarrierprotein (ACP) bereitgestellt wird, und nicht mit einer Sulfhydrylgruppe von Coenzym A.
Zwischenprodukt ist der C3-Körper Malonyl-CoA, der am Abbau nicht beteiligt ist.
Die Enzymaktivitäten werden von einem einzigen Protein, der Fettsäuresynthase, bereitgestellt; beim Fettsäureabbau handelt es sich um separate Enzyme.
Reduktionsmittel ist NADPH + H+, beim Fettsäureabbau sind NAD+ und FAD Oxidationsmittel.
Reaktionen der Fettsäuresynthese
Bereitstellung von Acetyl-CoA im Zytosol
Vorstufe für die Fettsäuresynthese ist Acetyl-CoA. Dieses Acetyl-CoA entsteht beim Abbau von Kohlenhydraten in den Mitochondrien: Aus Kohlenhydraten wird in der Glykolyse Pyruvat gebildet, aus dem durch oxidative Decarboxylierung in der Pyruvatdehydrogenase-Reaktion Acetyl-CoA entsteht. Eine weitere Quelle für Acetyl-CoA ist der Abbau von ketogenen Aminosäuren, der ebenfalls teilweise in der Mitochondrienmatrix stattfindet.
Da die Fettsäuresynthese im Zytosol stattfindet, muss Acetyl-CoA aus der mitochondrialen Matrix ins Zytosol transportiert werden. Die innere Mitochondrienmembran ist jedoch für Acetyl-CoA undurchlässig und enthält kein Transportsystem für das Molekül. Daher wird Acetyl-CoA in der mitochondrialen Matrix zunächst von der Citratsynthase auf Oxalacetat übertragen, sodass Citrat entsteht (die Reaktion entspricht dem ersten Schritt des Citratzyklus). Ein Citrat/Malat-Antiporter transportiert das Citrat nun im Austausch gegen Malat ins Zytosol. Im Zytosol wird Citrat von der Citratlyase in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten. Dabei wird ATP verbraucht. Das Acetyl-CoA wird zur Fettsäurebiosynthese verwendet und das Oxalacetat von der Malatdehydrogenase zu Malat reduziert. Dieses gelangt mithilfe des Malat/α-Ketoglutarat-Antiporters wieder zurück ins Mitochondrium (Malat-Aspartat-Shuttle siehe Bild), wo es von der Malatdehydrogenase wieder zu Oxalacetat oxidiert wird (Übersicht über den gesamten Ablauf siehe Bild).
Die Citratlyase spielt eine Schlüsselrolle bei der Fettsäurebiosynthese. In Geweben mit hoher Kapazität zur Fettsäurebiosynthese wie Leber oder Fettgewebe besitzt sie eine hohe Aktivität, die Muskulatur enthält dagegen kaum Citratlyase.
Da Citrat aus dem Citrazyklus entfernt wird, ist eine anaplerotische Reaktion notwendig, um den Zyklus wieder aufzufüllen. In diesem Fall wird Pyruvat zu Oxalacetat carboxyliert, eine Reaktion, die von der Pyruvatcarboxylase katalysiert wird und die Hydrolyse von ATP erfordert.
Alternativ wird das von der Malatdehydrogenase produzierte Malat im Zytosol vom Malatenzym unter Bildung von NADPH + H+ zu Pyruvat decarboxyliert. Das Pyruvat wird mithilfe des Pyruvattransporters durch die innere Mitochondrienmembran transportiert und in der Matrix, wie oben bei der anaplerotischen Reaktion beschrieben, von der Pyruvatcarboxylase unter ATP-Verbrauch zu Oxalacetat carboxyliert.
Bildung der aktivierten Ausgangsverbindung Malonyl-CoA
Die Fettsäuresynthese beginnt mit der Synthese der aktivierten Ausgangsverbindung Malonyl-CoA. Sie entsteht in einer irreversiblen Reaktion durch eine ATP-abhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA. Die Reaktion wird von der Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert.
Acetyl-CoA wird von der Acetyl-CoA-Carboxylase zu Malonyl-CoA carboxyliert. Die Acetyl-CoA-Carboxylase enthält Biotin als prosthetische Gruppe; Biotin ist über eine Amidbindung mit der ε-Aminogruppe eines Lysinrests kovalent an das Enzym gebunden. Bei der Reaktion wird die Carboxygruppe des Hydrogencarbonats, angetrieben von der ATP-Hydrolyse, auf Biotin übertragen und es entsteht Carboxybiotin als Zwischenprodukt. Anschließend wird die aktivierte Carboxygruppe mit Acetyl-CoA verknüpft. Diese von der Acetyl-CoA-Carboxylase katalysierte, erste Reaktion ist der die Geschwindigkeit der Fettsäuresynthese am stärksten kontollierende Schritt. Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist das entscheidende regulatorische Enzym.
Carboyxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Synthese gesättigter geradzahliger Fettsäuren
Die eigentliche Biosynthese der Fettsäuren findet im Zytosol an der Fettsäuresynthase statt. Sie erfolgt wie der Abbau in mehreren Runden einer Reaktionsfolge. Diese besteht bei der Fettsäuresynthese aus einer Kondensation, einer Reduktion, einer Dehydratisierung und einer weiteren Reduktion. Dabei wird die entstehende Fettsäure in jeder Runde durch Kondensation mit einem aktivierten Malonyl-CoA um 2 C-Atome verlängert.
Die Fettsäuresynthase ist ein Multienzymkomplex, der alle für die Fettsäuresynthese erforderlichen Enzymaktivitäten in einem Polypeptid vereint. Sie besitzt 2 Sulfhydryl-(Thiol-, SH-)gruppen, die an verschiedenen Stellen des Proteins lokalisiert sind:
zentrale SH-Gruppe: Teil von Phosphopantethein, der prosthetischen Gruppe des Acylcarrierproteins (ACP); das Phosphopantethein bildet einen langen, flexiblen Arm, der die Zwischenprodukte von einem Reaktionszentrum der Fettsäuresynthase zum nächsten reicht
periphere SH-Gruppe: stammt von einem Cystein; übernimmt im Verlauf der Synthese die zu verlängernde Fettsäure
Über diese SH-Gruppen bindet das Enzym sowohl die zu verlängernde Fettsäure als auch die Malonylgruppe, die hinzugefügt werden soll. Grundsätzlich werden alle neuen Substrate zuerst an die zentrale SH-Gruppe gebunden, an der auch alle Reaktionen stattfinden. Um Platz für die nächste Runde zu schaffen, wird das neu gebildete Produkt auf die periphere SH-Gruppe übertragen. Während der gesamten Fettsäuresynthese bleiben die Zwischenprodukte über eine Thioesterbindung kovalent an eine dieser beiden Stellen gebunden und sind daher aktiviert.
Phosphopantethein ist ein Derivat der Pantothensäure und ebenfalls Bestandteil von Coenzym A (siehe Bild).
Initiale Bindung von Acetyl-CoA und Malonyl-CoA: Die Bildung einer neuen geradzahligen Fettsäure beginnt immer mit Acetyl-CoA. Seine Methylgruppe ist später die endständige Methylgruppe der fertigen Fettsäure. Acetyl-CoA (C2) wird als Startmolekül von der Acetyltransacylase an die zentrale SH-Gruppe des ACP (SHZ) gebunden (Acetyl-ACP). Unmittelbar danach wird sie auf die periphere SH-Gruppe (SHP) transferiert (Acetyl-Enzym). Nach dieser vorbereitenden Reaktion beginnt die sich stets wiederholende Reaktionsfolge der Fettsäurebiosynthese, indem auf die jetzt wieder freie zentrale SH-Gruppe des ACP der Malonylrest (C3) eines Malonyl-CoA übertragen wird. Diese Reaktion wird von der Malonyltransacylase katalysiert.
Nun kondensieren die aktivierte Acetyl-(C2-) und Malonyl-(C3-)gruppe am ACP unter Abspaltung von CO2 (Decarboxylierung) zum C4-Körper Acetacetyl-ACP. Katalysiert wird die Kondensation von der 3-Ketoacyl-ACP-Synthase. Das Malonyl-CoA bringt also nur 2 seiner 3 C-Atome in die Fettsäure ein. Bei der Reaktion wird zunächst die Malonylgruppe decarboxyliert und es bildet sich eine Verbindung zum Carbonylkohlenstoff der Acetylgruppe aus. Die Acetylgruppe ersetzt dann das abgespaltene CO2 und wird dabei auf die Malonylgruppe übertragen, während die Malonylgruppe über die Thioesterbindung an ACP gebunden bleibt. Die Fettsäuresynthase setzt dabei genau das CO2 frei, das von der Acetyl-CoA-Carboxylase an Acetyl-CoA gebunden wurde, um Malonyl-CoA herzustellen (s.o.).
Der erste Acetylrest liefert auf diese Weise bei allen Fettsäuren die beiden C-Atome am Methylende der Kohlenwasserstoffkette (das sind z.B. bei Palmitinsäure die C-Atome 15 und 16). Die Kondensation von 2 Acylgruppen ist stark endergon. Die Energie für die exergone Ausbildung der C-C-Bindung stammt aus der Decarboxylierung von Malonyl-CoA.
Das Reaktionsprodukt weiterer Durchläufe wird auch allgemein als 3-Ketoacyl-ACP (β-Ketoacyl-ACP) bezeichnet.
Die folgenden Reaktionen finden alle zentral am ACP statt. Sie sind eine Umkehrung der Reaktionen der β-Oxidation.
Das Acetacetyl-ACP wird mit NADPH zu D-3-Hydroxybutyryl-ACP (D-β-Hydroxybutyryl-ACP) reduziert. Dadurch entsteht aus der Carbonylgruppe am C3-Atom (β-C-Atom) eine Hydroxygruppe (sekundärer Alkohol). Katalysiert wird diese Reduktion von der 3-Ketoacyl-ACP-Reduktase.
Das Reaktionsprodukt folgender Durchläufe wird auch allgemein als D-3-Hydroxyacyl-ACP (D-β-Hydroxyacyl-ACP) bezeichnet.
Vom 3-Hydroxybutyryl-ACP wird nun ein Molekül Wasser abgespalten, sodass das Produkt trans-Δ2-Butenoyl-ACP eine Doppelbindung besitzt. Katalysiert wird diese Dehydratisierung von der 3-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase.
Das Reaktionsprodukt folgender Durchläufe wird auch allgemein als trans-Δ2-Enoyl-ACP bezeichnet.
Schließlich wird noch die Doppelbindung des trans-Δ2-Butenoyl-ACP gesättigt, sodass Butyryl-ACP entsteht. Reduktionsmittel ist auch hier NADPH. Katalysiert wird die Reduktion von der Enoyl-ACP-Reduktase.
Die Butyrylgruppe wird von der zentralen auf die periphere SH-Gruppe übertragen. Damit ist die erste Runde der Fettsäurebiosynthese beendet. An die nun freie zentrale SH-Gruppe des ACP bindet ein neuer Malonylrest und die Reaktionsfolge beginnt von vorne.
Das Reaktionsprodukt folgender Durchläufe wird auch allgemein als Acyl-ACP bezeichnet.
Im nächsten Zyklus aus Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung und einer weiteren Reduktion wird die Butyrylgruppe um 2 weitere C-Atome verlängert. Die Butyrylgruppe nimmt anfangs den Platz der Acetylgruppe der ersten Runde ein und wird unter Abspaltung von CO2 auf die Malonylgruppe übertragen. Produkt ist 3-Ketoacyl-ACP. Aus diesem entsteht über D-3-Hydroxyacyl-ACP und trans-Δ2-Acyl-ACP ein Acyl-ACP mit 6 C-Atomen.
Die Fettsäuresynthese endet mit der Freisetzung der Fettsäure, meist ist es Palmitat (C16; siehe Bild), indem die Thioesterbindung zwischen Fettsäure und Fettsäuresynthase hydrolysiert wird. Die freie Fettsäure reagiert meist rasch mit CoA zu Acyl-CoA. Die Thioesterase ist ebenfalls eine katalytische Aktivität der multifunktionellen Fettsäuresynthase.
Warum die Kettenverlängerung durch die Fettsäuresynthase mit der C16-Fettsäure Palmitat endet, ist noch nicht abschließend geklärt.
Einzelreaktionen der Fettsäurebiosynthese
SHZ, zentrale SH-Gruppe; SHP, periphere SH-Gruppe
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Fettsäurebiosynthese
Für das Verständnis der Fettsäuresynthese wird es dir helfen, wenn du dir das Schicksal der einzelnen C-Atome ganz genau klar machst.
Synthese langkettiger Fettsäuren
Das Hauptprodukt der Fettsäuresynthasereaktion, Palmitat, dient als Vorstufe für die Synthese längerkettiger Fettsäuren. Seine Acylkette kann zu Stearat (C18; siehe Bild) und längerkettigen Fettsäuren verlängert werden. Dieser Prozess findet im glatten endoplasmatischen Retikulum oder auch im Mitochondrium statt. Bis auf die Tatsache, dass die Komponenten nicht an ACP, sondern an Coenzym A gebunden und andere Enzyme beteiligt sind, entspricht der Verlängerungsmechanismus dem der Synthese von Palmitat im Zytosol: Kondensation mit einem C2-Körper, der von Malonyl-CoA bereitgestellt wird, Reduktion, Dehydratisierung und eine weitere Reduktion bis zum Stearoyl-CoA.
Synthese ungeradzahliger Fettsäuren
Um ungeradzahlige Fettsäuren zu synthetisieren, wird anstelle eines Acetyl-CoA ein Propionyl-CoA als Startmolekül verwendet. Dadurch wird bereits zu Beginn der Synthese die Voraussetzung für den Aufbau einer Fettsäure mit ungerader Anzahl von C-Atomen geschaffen.
Synthese ungesättigter Fettsäuren
Am Fettsäuresynthasekomplex werden nur gesättigte Fettsäuren synthetisiert, hauptsächlich Palmitat. Ungesättigte Fettsäuren entstehen im glatten endoplasmatischen Retikulum mithilfe einer Fettsäureacyl-CoA-Desaturase. Desaturasen sind mischfunktionelle Oxidasen: Sie führen an 2 Substraten gleichzeitig Zwei-Elektronen-Oxidationen durch und übertragen die Elektronen auf das Oxidationsmittel O2. Bei der Fettsäureacyl-CoA-Desaturase stammen 2 Elektronen von der Fettsäure, in die durch Dehydrierung eine Doppelbindung eingeführt wird, und 2 Elektronen stammen vom NADPH + H+, das zu NADP+ oxidiert wird. Die Übertragung der Elektronen auf O2 erfolgt über das im Enzym enthaltenen Cytochrom b5 und ein Flavoprotein.
Desaturierung von Fettsäuren
Die Desaturase oxidiert die Fettsäure und auch NADPH + H+ und überträgt insgesamt 4 Elektronen auf das Oxidationsmittel O2. In die Fettsäure wird durch die Dehydrierung eine Doppelbindung eingeführt.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Doppelbindungen können allerdings nur bis zum C9-Atom eingeführt werden. Bei den ungesättigten Fettsäuren handelt es sich bei dem Produkt überwiegend um Oleat (mit einer Doppelbindung an C9, siehe Bild), das aus Stearat hergestellt werden kann.
Säugetieren wie dem Menschen fehlen die Enzyme, die in Fettsäuren Doppelbindungen ab dem C10 bis zum methylterminalen Ende einfügen können. Daher können ungesättigte Fettsäuren wie Linoleat (18:2, Δ9,12) bzw. α-Linolenat (18:3, Δ9,12,15; beide siehe Bild) von ihnen nicht synthetisiert werden und sind essenziell. Sie müssen mit der Nahrung zugeführt werden. Zur Nomenklatur von Fettsäuren findest du hier mehr.
Die mit der Nahrung aufgenommenen ungesättigten Fettsäuren sind Ausgangsverbindungen für die Synthese einer Reihe von ungesättigten Fettsäuren wie Arachidonat. Arachidonat (Arachidonsäure, Eicosatetraensäure; 20:4, Δ5,8,11,14; siehe Bild) kann im endoplasmatischen Retikulum durch Verlängerung der Acylkette um 2 C-Atome und Einfügen von 2 Doppelbindungen aus Linoleat (Linolsäure) hergestellt werden. Arachidonat ist nur essenziell, wenn ein Mangel an Linolsäure herrscht. Es wird zur Produktion von Eicosanoiden benötigt.
Energiebilanz der Fettsäuresynthese
Pro Durchlauf werden 1 Malonyl-CoA und 2 NADPH + 2 H+ benötigt, allerdings muss noch das Startmolekül Acetyl-CoA berücksichtigt werden. Für die Bildung von Palmitat (C16) sind 7 Durchläufe und folgende Ausgangsprodukte notwendig:
1 Acetyl-CoA (Start)
7 Malonyl-CoA
14 NADPH + 14 H+
Hinzu kommen die ATP. Während der Reaktionszyklus der Fettsäuresynthase für sich allein kein ATP benötigt, ist für die Synthese von 7 Malonyl-CoA die Hydrolyse von 7 ATP erforderlich. Außerdem muss Acetyl-CoA durch die innere Mitochondrienmembran ins Zytosol transportiert werden. Der Energieaufwand pro transportiertem Acetyl-CoA steigt daher um 1 ATP. Bei Palmitat werden zusätzlich also 8 ATP benötigt. Die Gleichung für die Gesamtreaktion der Synthese von Palmitinsäure aus Acetyl-CoA lautet:
8 Acetyl-CoA + 15 ATP + 14 NADPH + 14 H+ → Palmitat + 8 CoA + 6 H2O + 15 ADP + 15 Pi + 14 NADP+
Fettsäuresynthese
Mithilfe dieses Videos (deutsche Sprache) kannst du die wesentlichen Merkmale der Fettsäuresynthese noch einmal wiederholen (Lernvideo zum Endspurt-Biochemieposter).
Regulation der Fettsäuresynthese und Koordination mit dem Fettsäureabbau
Der Fettsäurestoffwechsel wird streng reguliert, damit die Synthese von Fettsäuren nur abläuft, wenn die Ausgangsverbindungen auch tatsächlich im Überschuss vorliegen. Außerdem dürfen Fettsäuresynthese und -abbau (β-Oxidation) nicht gleichzeitig ablaufen, sondern müssen koordiniert werden. Wenn über die Nahrung also eine Kohlenstoffquelle als Brennstoff zugeführt wird, ist der Fettsäureabbau überflüssig und muss unterdrückt werden und umgekehrt.
Bei der Koordination von Fettsäureabbau und -synthese spielen 2 Enzyme eine zentrale Rolle: die Carnitin-Acyltransferase 1, die den Transport von Fettsäuren in die Matrix limitiert, und die Acetyl-CoA-Carboxylase, das erste Enzym der Fettsäuresynthese im Zytosol.
Die Carnitin-Acyltransferase 1 wird vom ersten Zwischenprodukt der Fettsäuresynthese, Malonyl-CoA, gehemmt. Eine hohe Konzentration an Malonyl-CoA ist ein Zeichen für eine gute Kohlenhydratversorgung des Organismus und eine im Zytosol stattfindende Fettsäuresynthese. Durch diese Art der Regulation wird also verhindert, dass die gerade im Zytosol neu gebildeten Fettsäuren (sprich Palmitoyl-CoA) direkt in die Matrix transportiert und dort wieder abgebaut werden und Fettsäuresynthese und -abbau gleichzeitig ablaufen. Zur Koordination von Fettsäuresynthese und -abbau trägt also die Regulation der β-Oxidation auf der Ebene eines Transportsystems an der äußeren Mitochondrienmembran bei.
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Fettsäuresynthese ist die von der Acetyl-CoA-Carboxylase katalysierte Reaktion. Daher wird die Enzymaktivität der Acetyl-CoA-Carboxylase auf verschiedenen Ebenen kontrolliert.
Allosterische Regulation: Die Acetyl-CoA-Carboxylase wird allosterisch reguliert. Das Hauptprodukt der Fettsäuresynthese, Palmitoyl-CoA, wie auch andere langkettige Acyl-CoA-Verbindungen sind allosterische Inhibitoren des Enzyms (Endprodukthemmung). Citrat wirkt dagegen als allosterischer Aktivator der Acetyl-CoA-Carboxylase und kann selbst die phosphorylierte Form des Enzyms (s.u.) teilweise aktivieren. Citrat ist maßgeblich an der Umstellung des Zellstoffwechsels vom Verbrauch von Brennstoffen zur Speicherung beteiligt. Nimmt die Konzentration an ATP und Acetyl-CoA in den Mitochondrien zu, dann wird der Citratzyklus gehemmt und die Konzentration an Citrat steigt. Es wird vermehrt über den Citrat/Malat-Antiporter aus den Mitochondrien ins Zytosol transportiert (s.o.). Im Zytosol dient es dann als Effektor für die Acetyl-CoA-Carboxylase. Außerdem entsteht aus Citrat wieder Acetyl-CoA, das für die Fettsäuresynthese benötigt wird.
Hormonkontrollierte kovalente Modifikation: Die Aktivität der Acetyl-CoA-Carboxylase wird außerdem durch eine kovalente Modifikation reguliert, die wiederum einer hormonellen Kontrolle unterliegt. Die Hormone Glucagon und Adrenalin, die bei einem niedrigen Blutglucosespiegel bzw. Stress und Muskelaktivität freigesetzt werden, führen zu einer Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA), die die Acetyl-CoA-Carboxylase über eine Phosphorylierung inaktiviert. Die Fettsäuresynthese ist gebremst. Durch den geringen Malonyl-CoA-Spiegel entfällt auch die Hemmung des Fettsäuretransports in die Matrix (s.o.). Fettsäuren, die nun durch die Adrenalinwirkung aus dem Fettgewebe freigesetzt werden, können in die Matrix aufgenommen und dort abgebaut werden. Bei einer guten Kohlenhydratversorgung ist dagegen die Konzentration an Insulin im Blut erhöht. Eine insulinabhängige Proteinphosphatase aktiviert die Acetyl-CoA-Carboxylase durch Dephosphorylierung. Diese Form ist auch dann maximal aktiv, wenn Citrat (s.o.) fehlt. Die Fettsäuresynthese wird gesteigert und durch die erhöhte Malonyl-CoA-Konzentration die Aufnahme von Fettsäuren in die Matrix unterbunden.
AMP-kontrollierte kovalente Modifikation: Viele regulatorische Prozesse sind an den Füllgrad des ATP-Speichers, sprich den energetischen Zustand der Zelle, gekoppelt. Ein sehr sensitiver Indikator dafür ist die AMP-Konzentration, die sich bei einem ATP-Verbrauch deutlicher verändert als die ADP-Konzentration. Die AMP-Konzentration vermittelt ihre regulatorische Wirkung z.B. über die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK), nicht zu verwechseln mit der cAMP-abhängigen Proteinkinase. Die AMPK ist eine heterotrimere Serin/Threonin-Kinase und spielt für den Kohlenhydrat- und Fettsäuremetabolismus eine wichtige Rolle. Sie wird durch einen erhöhten AMP-Spiegel aktiviert, phosphoryliert Schlüsselenzyme und reguliert so deren Aktivität. Die Aktivität der AMPK verschiebt den Stoffwechsel vieler Gewebe von energieverbrauchenden Prozessen wie Fettsäure-, Glykogen- und Proteinsynthese hin zu energieliefernden Prozessen wie Glykolyse und Fettsäureabbau. In der Leber inaktiviert die AMPK die Gluconeogenese. Außerdem fördert die aktivierte AMPK die Translokation von GLUT4 in die Plasmamembran und stimuliert so die Glucoseaufnahme in Skelettmuskelzellen und Adipozyten. Bei einem Anstieg des AMP-Spiegels, der u.a. durch eine eingeschränkte Nährstoffversorgung oder eine verstärkte körperliche Aktivität wie auch das sympathische Nervensystem oder Peptidhormone wie Leptin verursacht werden kann, bindet AMP an eine Untereinheit des Enzyms und aktiviert so dessen Kinaseaktivität. Diese phosphoryliert dann u.a. die für die Fettsäuresynthese bedeutende Acetyl-CoA-Carboxylase. Die AMPK-vermittelte Phosphorylierung führt zu einer Hemmung der Acetyl-CoA-Carboxylase, die Konzentration an Malonyl-CoA sinkt und die Fettsäuresynthese wird heruntergefahren. Gleichzeitig wird die Hemmung der Carnitin-Acyltransferase 1 aufgehoben, Fettsäuren können verstärkt in die Matrix importiert und dort in die β-Oxidation eingeschleust werden.
Regulation der Acetyl-CoA-Carboxylase und der Carnitin-Acyltransferase 1
Für die Regulation des Fettsäurestoffwechsels spielen die beiden Enzyme Acetyl-CoA-Carboxylase und die Carnitin-Acyltransferase eine wichtige Rolle. Bei einer guten Kohlenhydratversorgung des Organismus, aktiviert Citrat die Acetyl-CoA-Carboxylase allosterisch. Außerdem bewirkt Insulin über die Proteinphosphatase eine Dephosphorylierung und damit Aktivierung des Enzyms. Die Acetyl-CoA-Carboxylase produziert Malonyl-CoA und die Fettsäuresynthese im Zytosol wird gesteigert. Dieses Malonyl-CoA hemmt die Carnitin-Acyltransferase 1, sodass die gebildeten Fettsäuren nicht in die Mitochondrien transportiert und dort in der β-Oxidation direkt wieder abgebaut werden. Außerdem ist Palmitoyl-CoA ein allosterischer Inhibitor des Enzyms. Bei einer schlechten Kohlenhydratversorgung bewirken Glucagon (über die PKA) und ein hoher AMP-Spiegel (über die AMPK) die Phosphorylierung und damit Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase. Die Fettsäuresynthese wird gebremst. Die Hemmung der Carnitin-Acyltransferase 1 entfällt, sodass Fettsäuren in die mitochondriale Matrix transportiert und dort abgebaut werden können. AMPK, AMP-aktivierte Proteinkinase; PKA, cAMP-abhängige Proteinkinase
Die Gene der an der Fettsäuresynthese beteiligten Enzyme werden genau wie die meisten Gene der an der Glykolyse beteiligten Enzyme durch die Kombination von einem hohen Kohlenhydratangebot und einer hohen Insulinkonzentration induziert. Kohlenhydrate werden in den Pentosephosphatweg eingeschleust (in der Leber, Glucose insulinabhängig, Fructose insulinunabhängig). Im Pentosephosphatweg entsteht als Zwischenprodukt Xylulose-5-Phosphat. Xylulose-5-Phosphat aktiviert eine Proteinphosphatase (PP2A) die den Transkriptionsfaktor ChREBP (carbohydrate responsive element binding protein) dephosphoryliert. Dadurch kann der im inaktiven Zustand im Cytosol retinierte Transkriptionsfaktor in den Kern translozieren und an die DNA der Zielgene (Acetyl-CoA-Carboxylase, Enzyme des Fettsäuresynthasekomplexes) binden. Insulin induziert die Expression dieser Enzyme auf 2 Wegen: Es induziert den Transkriptionsfaktor SREBP-1c (sterol response element-binding protein 1c), der einerseits die Gene der Enzyme der Fettsäuresynthese direkt induzieren kann, zum anderen die Expression der Glucokinase erhöht und so (s.o.) den Flux von Glucose in den Pentosephosphatweg steigert, wodurch indirekt das ChREBP aktiviert wird.
Regulation der Malonyl-CoA-Decarboxylase: Der Malonyl-CoA-Spiegel kann auch durch die Malonyl-CoA-Decarboxylase gesenkt werden. Diese decarboxyliert das Malonyl-CoA und entzieht so der Fettsäuresynthese das Substrat. Die Malonyl-CoA-Decarboxylase wird unter anderem durch PPARα und seine Agonisten induziert.
Koordination von Glucoseabbau und Fettsäuresynthese
Die Biosynthese der Fettsäuren (De-novo-Synthese) dient dem Körper zur Energiespeicherung. Sie wird durch den Füllgrad der ATP-Speicher kontrolliert.
Bei niedriger Energieladung der Zelle wird hauptsächlich Glucose zur Energiegewinnung herangezogen. Die Glucose wird im Zytosol in der Glykolyse in Pyruvat umgewandelt, das ins Mitochondrium transportiert wird. In der oxidativen Decarboxylierung wird aus Pyruvat Acetyl-CoA gebildet, das dann im Citratzyklus oxidiert wird. Die Reduktionsäquivalente geben ihre Elektronen an die Atmungskette ab, die schließlich über einen Protonengradienten ATP synthetisiert. Glykolyse, Citratzyklus und Atmungskette laufen ungebremst ab. Die entstehenden reduzierten Coenzyme werden unter ATP-Gewinnung oxidiert.
Bei hoher Energieladung der Zelle sind die ATP-Speicher ausreichend gefüllt. Auch hier wird Glucose im Zytosol in der Glykolyse in Pyruvat umgewandelt, das über einen Pyruvat/H+-Symporter ins Mitochondrium transportiert wird. Pyruvat wird zu Acetyl-CoA decarboxyliert, das dann in den Citratzyklus eingeschleust wird. Durch die hohe Energieladung läuft die Atmungskette aber nur sehr langsam ab und die reduzierten Coenzyme (NADH + H+) werden nicht mehr oxidiert. Der hohe Reduktionszustand im Mitochondrium hemmt die Isocitratdehydrogenase und die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase und damit den Citratzyklus. Außerdem wird die Isocitratdehydrogenase auch direkt durch ATP inhibiert. Dadurch entsteht im Mitochondrium ein Überschuss an Citrat. Bei einer solchen Stoffwechsellage ist es sinnvoll, die überschüssige Energie in Form von Triacylglycerinen zu speichern. Dazu wird das überschüssige Citrat mithilfe des Citrat/Malat-Antiporters (s.o.) ins Zytosol transportiert und dort von der Citratlyase in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten. Das Oxalacetat wird von der Malatdehydrogenase zu Malat reduziert. Dieses gelangt mithilfe des Malat/α-Ketoglutarat-Antiporters wieder zurück ins Mitochondrium, wo es wieder zu Oxalacetat oxidiert wird. Das Acetyl-CoA wird über die Bildung von Malonyl-CoA und des Zwischenprodukts Acetacetyl-ACP (bzw. 3-Ketoacyl-ACP) zur Synthese von Fettsäuren verwendet. Die Fettsäuren werden mit Glycerin-3-phosphat verestert (Lipogenese) und als Triacylglycerine im Fettgewebe gespeichert. Bei Bedarf werden sie dann unter Energiegewinn in der β-Oxidation wieder abgebaut.
Koordination von Glucoseabbau und Fettsäuresynthese
Glucose wird im Zytosol in der Glykolyse in Pyruvat umgewandelt, dieses ins Mitochondrium transportiert und dort zu Acetyl-CoA decarboxyliert. Bei geringer Energieladung der Zelle wird Acetyl-CoA im Citratzyklus zu CO2 und H2O oxidiert. Bei hoher Energieladung wird der Citratzyklus jedoch u.a. durch ATP und einen hohen Reduktionszustand gehemmt. Dadurch bildet sich im Mitochondrium ein Überschuss an Citrat. Das Citrat wird mithilfe des Citrat/Malat-Antiporters ins Zytosol transportiert und dort von der Citratlyase in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten. Das Oxalacetat wird zu Malat reduziert und dieses mithilfe des Malat/α-Ketoglutarat-Antiporters wieder zurück ins Mitochondrium transportiert, wo es wieder zu Oxalacetat oxidiert wird. Das Acetyl-CoA wird im Zytosol für die Fettsäuresynthese verwendet.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Zusammenhang von Stoffwechselwegen
In der Prüfung musst du möglicherweise beweisen, dass du den Zusammenhang zwischen Glucoseabbau und Fettsäuresynthese verstanden hast. Mache dir klar, in welchem Kompartiment welche Reaktion abläuft, und verfolge die einzelnen Schritte von der Glucose bis zur fertigen Fettsäure.
Malat-Aspartat-Shuttle
(1) Die Aspartattransaminase (AST) transaminiert Aspartat und α-Ketoglutarat zu Oxalacetat und Glutamat. (2) Oxalacetat wird von der Malatdehydrogenase I mit NADH + H+ als Reduktionsmittel zu Malat reduziert. (3) Malat passiert, vermittelt von einem Malat/α-Ketoglutarat-Antiporter, im Austausch gegen α-Ketoglutarat die innere Mitochondrienmembran und gelangt in die Matrix. (4) Dort wird Malat mithilfe von NAD+ wieder zu Oxalacetat oxidiert und es entsteht wieder NADH + H+. Die Reaktion wird von der Malatdehydrogenase II katalysiert. (5) Oxalacetat wird von der AST mit Glutamat zu Aspartat und α-Ketoglutarat transaminiert. (6) Das Aspartat wird von einem Glutamat/Aspartat-Antiporter im Austausch gegen Glutamat ins Zytosol transportiert und steht für einen weiteren Transportzyklus zur Verfügung.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Coenzym A (CoA)
Die freie SH-Gruppe ist der aktive Teil von Coenzym A, das daher auch oft als CoA-SH oder HS-CoA abgekürzt wird.
Wichtige Fettsäuren
