Ketonkörper

Acetyl-CoA aus der Fettsäureoxidation oder dem Abbau von ketogenen Aminosäuren kann abhängig von der Stoffwechsellage in den Citratzyklus eingeschleust oder von der Leber in Ketonkörper umgewandelt werden. Bei längerer Nahrungskarenz oder einem Diabetes mellitus herrscht ein Überangebot an Acetyl-CoA. Wenn im Mitochondrium gleichzeitig ein relativer Mangel an Oxalacetat und ein Überschuss an NADH vorliegt, tritt das Acetyl-CoA in der Leber nicht in den Citratzyklus ein, sondern wird als Substrat für die Synthese der wasserlöslichen Ketonkörper Acetacetat (Acetessigsäure, 3-Oxobutansäure) und 3-Hydroxybutyrat (β-Hydroxybutyrat) genutzt. Die für die Synthese notwendigen Enzyme werden durch Insulin reprimiert und durch Glucagon induziert und sind daher sowohl beim Fasten als auch beim Diabetes mellitus induziert. Acetacetat kann spontan zu Aceton decarboxylieren. Das Aceton wird abgeatmet oder mit dem Urin ausgeschieden, Acetacetat und 3-Hydroxybutyrat dienen als Energieträger. Während die Leber selbst keine Ketonkörper nutzt, werden Acetacetat und 3-Hydroxybutyrat vom Blut zu extrahepatischen Geweben transportiert und von diesen, insbesondere von Skelett- und Herzmuskel, aber auch von der Nierenrinde und nach Fastenadaptation vom Gehirn, als Energielieferanten genutzt, indem sie wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden. Dabei bevorzugen Herzmuskel und Nierenrinde Acetacetat sogar gegenüber Glucose. Das Gehirn, das normalerweise Glucose als wichtigsten Brennstoff favorisiert, kann sich im Hungerzustand auf die Verwertung von Ketonkörpern einstellen und ca. 75% seines Brennstoffbedarfs daraus decken. Fettsäuren können zwar sehr wahrscheinlich die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber – anders als Ketonkörper – vom Nervengewebe offenbar nicht verstoffwechselt werden.

Durch die Bildung von Ketonkörpern ist die Verwertung der in den Fettsäuren gespeicherten Energie auch in Organen (wie dem ZNS) möglich, die selbst keine Fettsäuren verwerten können. Neben Fettsäuren sind auch ketogene Aminosäuren eine Quelle für die Ketonkörpersynthese.

Tierische Organismen können aus geradzahligen Fettsäuren keine Glucose produzieren, um z.B. Glykogenspeicher aus Fettreserven aufzufüllen oder aktive Muskeln, das Gehirn oder Erythrozyten mit Glucose zu versorgen. Der Grund dafür ist, dass Acetyl-CoA, das Endprodukt aus dem Abbau geradzahliger Fettsäuren nicht in Pyruvat oder Oxalacetat umgewandelt werden kann, die Substrate bzw. Zwischenprodukte der Gluconeogenese darstellen. Zum einen ist die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA irreversibel. Zum anderen kann im Citratzyklus aus Acetyl-CoA kein Oxalacetat gewonnen werden. Acetyl-CoA tritt zwar über die Bindung an Oxalacetat in den Citratzyklus ein, doch werden seine beiden C-Atome als CO₂ freigesetzt. Oxalacetat wird im Zyklus lediglich regeneriert und nicht de novo synthetisiert. Das Endprodukt aus dem Abbau ungeradzahliger Fettsäuren, Propionyl-CoA, kann in Syccinyl-CoA und weiter in Oxalacetat umgewandelt werden, ohne dass dabei CO₂ freigesetzt wird. Das Oxalacetat dient dann als Substrat für die Gluconeogenese.

Die Ketonkörpersynthese aus Acetyl-CoA findet in den Mitochondrien der Leber statt. Primäres Produkt ist Acetacetat, aus dem enzymatisch 3-Hydroxybutyrat und in geringen Mengen Aceton gebildet werden.

In einem ersten Schritt kondensieren 2 Acetyl-CoA zu Acetacetyl-CoA. Katalysiert wird die Reaktion von der 3-Ketothiolase. Umgekehrt läuft die 3-Ketothiolase-Reaktion als Schritt 3 des Ketonkörperabbaus und als letzter Schritt der β-Oxidation von Fettsäuren in der letzten Reaktionsrunde ab, in der der C₄-Körper Acetacetyl-CoA gespalten wird.

Acetacetyl-CoA reagiert mit Acetyl-CoA und H₂O zum Zwischenprodukt der Ketonkörpersynthese 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, HMG-CoA). Katalysiert wird die Reaktion von der mitochondrialen HMG-CoA-Synthase, die insulinabhängig reprimiert und glucagonabhängig im Fasten induziert wird. HMG-CoA ist auch ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese. Die Reaktion findet jedoch im Zytosol statt und wird von der zytosolischen HMG-CoA-Synthase katalysiert.

In diesen ersten beiden Reaktionen der Ketonkörpersynthese wird auch Coenzym A freigesetzt. Dieses wird für die Aktivierung von weiteren Fettsäuren benötigt. Da die Leber nur einen begrenzten Vorrat an CoA enthält, kann ein CoA-Mangel die β-Oxidation von Fettsäuren bremsen.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA wird von der HMG-CoA-Lyase unter Abspaltung eines Acetyl-CoA in Acetacetat, eine β-Ketosäure, umgewandelt.

Aus Acetacetat kann durch spontane Decarboxylierung (ohne Enzym oder Coenzym) in geringer Menge gasförmiges Aceton entstehen. Das Aceton dient nicht als Energieträger, sondern wird abgeatmet oder mit dem Urin ausgeschieden.

Der größte Teil des Acetacetats wird mit NADH zu 3-Hydroxybutyrat (β-Hydroxybutyrat) reduziert. So werden die in der Leber in großer Menge vorhandenen reduzierten Coenzyme aus der β-Oxidation wieder oxidiert und stehen im Citratzyklus und in der β-Oxidation wieder zur Verfügung.

Acetacetat und 3-Hydroxybutyrat sind wasserlöslich und werden von der Leber (über spezifische Monocarboxylattransporter) an das Blut abgegeben.

Die Verwertung der Ketonkörper findet in den Mitochondrien der extrahepatischen Gewebe statt. In einer kurzen Reaktionsfolge, die dem letzten Schritt der β-Oxidation entspricht, wird Acetyl-CoA gebildet, das dann in den Citratzyklus eingeschleust werden und der Energiegewinnung dienen kann.

In die Zellen aufgenommen werden die Ketonkörper mithilfe von Monocarboxylattransportern (MCT), die auch den Transport von Lactat vermitteln. Zum Teil erfolgt die Aufnahme der Ketonkörper im Cotransport mit einem Proton.

3-Hydroxybutyrat wird zu Acetacetat oxidiert. Dabei entsteht NADH + H⁺, das seine Elektronen an die Atmungskette abgibt. Katalysiert wird die Reaktion von der 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase.

In dieser ausschließlich in extrahepatischen Geweben ablaufenden Reaktion reagiert das Acetacetat mit Coenzym A, das von Succinyl-CoA aus dem Citratzyklus bereitgestellt wird, zu Acetacetyl-CoA und Succinat und wird auf diese Weise aktiviert. Katalysiert wird die Reaktion von der 3-Ketoacyl-CoA-Transferase (Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferase). Die Aktivität des Enzyms nimmt bei Nahrungskarenz zu. In der Leber fehlt die 3-Ketoacyl-CoA-Transferase allerdings. Das erklärt, weshalb die Leber keine Ketonkörper zur Energieerzeugung nutzen kann.

Das Succinyl-CoA wird normalerweise im Citratzyklus in Succinat umgewandelt, wobei GTP (oder ATP) gebildet wird (Succinyl-CoA-Synthetase-Reaktion). Dient das Succinyl-CoA jedoch bei der Ketonkörperaktivierung als CoA-Lieferant, entfällt dieser Schritt der GTP-Synthese im Citratzyklus und die Reaktion läuft (zumindest unmittelbar) ATP-/GTP-unabhängig ab.

Alternativ kann freies Coenzym A ATP-abhängig auf Acetacetat übertragen werden. Hierbei wird ATP zu AMP und Pyrophosphat gespalten. Diese Reaktion erfolgt nach demselben Prinzip wie die Fettsäureaktivierung und wird von der Acetacetyl-CoA-Synthetase katalysiert.

Acetacetyl-CoA wird von der 3-Ketothiolase in 2 Acetyl-CoA gespalten, die dann in den Citratzyklus eingeschleust werden.

Ketonkörper stellen im Prinzip die Transportform für Acetyl-CoA dar, das in der Leber gebildet und im Citratzyklus extrahepatischer Gewebe zu CO₂ oxidiert wird.

Als Beispiel für die Energiebilanz des Ketonkörperabbaus ist in der folgenden Tabelle die vollständige Oxidation eines Moleküls 3-Hydroxybutyrat angeführt. Um die ATP-Ausbeute ermitteln zu können, muss man wissen, wie viel ATP aus den einzelnen Substraten entsteht:

• 1 FADH₂ liefert in der Atmungskette 1,5 ATP

• 1 NADH + H⁺ liefert in der Atmungskette 2,5 ATP

Das beim Ketonkörperabbau gebildete Acetyl-CoA kann im Citratzyklus zu CO₂ oxidiert werden und liefert weitere Reduktionsäquivalente für die Atmungskette wie auch GTP/ATP (Reaktionsgleichung für die Oxidation eines Acetyl-CoA im Citratzyklus). Die Oxidation eines Acetyl-CoA im Citratzyklus ergibt 3 NADH, 1 FADH₂ und 1 GTP/ATP. Die ATP-Ausbeute von einem Acetyl-CoA in der Atmungskette beträgt daher 10 ATP. Ein bzw. 2 GTP/ATP werden jedoch in die Ketonkörperaktivierung investiert – entweder 1 GTP/ATP indirekt durch Verbrauch von Succinyl-CoA (das dann im Citratzyklus nicht in Succinat überführt werden kann, sodass auch kein GTP/ATP entsteht; Reaktion 2a ) oder 2 GTP/ATP direkt durch Spaltung von ATP zu AMP bei der Übertragung von freiem Coenzym A (Reaktion 2b).

Acetyl-CoA kann in den Citratzyklus eingeschleust oder von der Leber in Ketonkörper umgewandelt werden. Welcher der Wege eingeschlagen wird, hängt u.a. von der Menge an vorhandenem Oxalacetat im Citratzyklus im Verhältnis zur Menge an angeliefertem Acetyl-CoA ab, da Acetyl-CoA an Oxalacetat binden muss, um in den Citratzyklus eintreten zu können. Ob Oxalacetat verfügbar ist, hängt wiederum von der Kohlenhydratzufuhr bzw. der Menge an Pyruvat ab, das in der Glykolyse gebildet wird. Fettsäure- und Kohlenhydratabbau sind also eng miteinander verbunden. Bei längerer Nahrungskarenz wird der Grundumsatz gesenkt und der Körper adaptiert an die Energieversorgung durch Lipolyse und Ketonkörper. Beim Diabetes mellitus, wenn im Fettgewebe vermehrt Fettsäuren freigesetzt werden, ein Ungleichgewicht mit einem relativen Überschuss an Acetyl-CoA zwischen Fettsäure- und Kohlenhydratabbau entstehen. Der relative Überschuss an Acetyl-CoA entsteht durch die gesteigerte β-Oxidation. Das überschüssige Acetyl-CoA aus dem Fettgewebe, das vom Citratzyklus nicht aufgenommen werden kann, dient dann als Substrat für die Ketonkörpersynthese.

Nahrungskarenz

Im Hungerzustand fehlen dem Körper in erster Linie Kohlenhydrate. In der postabsorptiven Phase nach einer Mahlzeit verstärken ein erhöhter Glucagonspiegel und ein verringerter Insulinspiegel den Abbau von Glykogenreserven in Leber und Muskulatur zur Deckung des Glucosebedarfs. Bleibt eine erneute Nahrungsaufnahme aus, folgt die frühe Hungerphase, in der die Synthese von Glucose durch Gluconeogenese in Leber und Nieren beginnt, um glucoseabhängige Gewebe wie das Gehirn mit Glucose zu versorgen. Die Substrate sind Pyruvat, Lactat und Glycerin und stammen u.a. aus dem Abbau von glucogenen Aminosäuren und aus dem Abbau von Triacylglycerinen. Pro Tag werden ca. 180 g Glucose produziert. Davon verbrauchen Gehirn und Nervenzellen ca. 80%, die Erythrozyten, das Nierenmark usw. ca. 20%.

Insbesondere bei längerer Nahrungskarenz gelangt eine relativ größere Menge an Fettsäuren mit dem Blutstrom zu den Organen und damit auch zur Leber. Etwa von der dritten Fastenwoche an wird der Energiebedarf fast ausschließlich durch Fettsäureoxidation gedeckt. Das entstehende Acetyl-CoA wird von der Leber in Ketonkörper als alternative Energieträger umgewandelt, die sich als Zeichen längerer Nahrungskarenz und verstärkter Lipolyse auch im Urin nachweisen lassen. Das Ausmaß der Gluconeogenese und damit auch der Aminosäureabbau kann deutlich reduziert werden und der tägliche Glucosebedarf sinkt von etwa 180 g auf etwa 80 g, wovon die Erythrozyten etwa die Hälfte beanspruchen.

Stehen zu wenig Kohlenhydrate für den Aufbau von Oxalacetat zur Verfügung bzw. wird Oxalacetat aus dem Zyklus abgezogen und der Körper mit Acetyl-CoA aus dem Fettsäureabbau überschwemmt, dann sind Fettsäure- und Kohlenhydratabbau unausgewogen und das Acetyl-CoA aus der Fettsäureoxidation kann nicht in den Citratzyklus eintreten. Auf diesen Zusammenhang weist auch das Sprichwort „Fett verbrennt auf der Flamme der Kohlenhydrate“ hin.

Diabetes mellitus

Bei Diabetes mellitus Typ 1 liegt ein absoluter Insulinmangel mit einem hohen Blutzuckerspiegel vor. Dem Körper wird aber, im Gegensatz zum Hungerzustand, ein Kohlenhydratmangel nur vorgetäuscht, da die Glucoseaufnahme durch Gewebe, die Glucose insulinabhängig aufnehmen (Muskulatur und Fettgewebe), infolge des Insulinmangels gestört ist. Die Gewebe sind daher mit Glucose unterversorgt, obwohl das Blut ausreichend Glucose enthält.

Skelettmuskel: Da der Skelettmuskel Glucose insulinabhängig aufnimmt, erhält er bei Insulinmangel keine Energie mehr in Form von Glucose und beginnt, Muskelprotein abzubauen. Auch bei Diabetes mellitus Typ 2 geschieht dies, ausgelöst durch eine Insulinresistenz. Die entstehenden Aminosäuren gelangen ins Blut und damit auch in die Leber, wo sie einen Energiemangel signalisieren.

Fettgewebe: Insulin hat im Fettgewebe 2 Aufgaben. Es stimuliert den Aufbau der Triacylglycerine aus Fettsäuren und Glycerin-3-phosphat aus der Glykolyse durch Induktion der Lipoproteinlipase, Stimulation der Glucoseaufnahme in die Fettzellen und Aktivierung der Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase (GPAT, erster Schritt der Triacylglycerinsynthese). Gleichzeitig hemmt Insulin die (adrenalinabhängige) Lipolyse. Beide Insulinwirkungen entfallen bei absolutem Insulinmangel im Typ-1-Diabetes ebenso wie bei der Insulinresistenz im Typ-2-Diabetes. Vor allem das Fehlen der antilipolytischen Aktivität des Insulins führt zu einem verstärkten Fluss von Fettsäuren und Glycerin vom Fettgewebe zur Leber.

Leber: Die erhöhte Konzentration an Aminosäuren und unveresterten (freien) Fettsäuren signalisiert in der Leber Energiemangel. Aus dem Glycerin und den glucogenen Aminosäuren wird in der Gluconeogenese Glucose gebildet, die ins Blut freigesetzt wird. Zusätzlich ist der Glykogenabbau in der Leber gesteigert und noch mehr Glucose wird an das Blut abgegeben. Dadurch steigt der Blutzuckerspiegel weiter an, sodass es schließlich zu den typischen Symptomen eines Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 wie Glucosurie, Polyurie und Polydipsie kommt.
Außerdem produziert die Leber über eine verstärkte β-Oxidation von Fettsäuren aus dem Fettgewebe vermehrt Acetyl-CoA. Dieses und auch das aus dem Abbau der ketogenen Aminosäuren stammende Acetyl-CoA wird zur vermehrten Bildung von Ketonkörpern (Ketogenese) genutzt, die ins Blut gelangen und zu peripheren Geweben transportiert werden, wo sie als Energieträger dienen. Die erhöhte Konzentration von Ketonkörpern im Blut lässt den Blut-pH-Wert unter den Normalwert von 7,4 sinken (metabolische Ketoazidose). Das durch spontane Decarboxylierung aus Acetacetat entstehende Aceton kann u.U. in der Ausatemluft eines komatösen Diabetikers gerochen werden.

Lerntipp:

Ketonkörper in der Prüfung

Die Ketonkörper sind ein beliebtes Prüfungsthema. Gehe die einzelnen Reaktionen durch und mache dir klar, bei welcher Stoffwechsellage die Ketogenese abläuft und wie die Produkte genutzt werden.