![thieme-via-medici-logo](assets/via-medici-logo.svg"){kind=logo}
Lipolyse: Abbau von Triacylglycerinen
Fettsäuren sind stark reduzierte und daher effiziente Speicherformen für Elektronen, die aufgrund der guten Versorgung des Organismus mit Kohlenhydraten nicht in die Atmungskette eintreten und der Gewinnung von Stoffwechselenergie dienen mussten. Sie besitzen einen hohen Brennwert. Da (besonders ungesättigte) Fettsäuren extrem cytotoxisch sind (sie machen die Zellmembran durch Bildung kleiner Löcher permeabel für kleine Moleküle), können sie im Körper nur in Form von Triacylglycerinen gespeichert werden – das aber in fast unbeschränkten Mengen, langfristig und auf kleinem Raum. Den größten Triacylglycerinspeicher bilden die Fettzellen (Adipozyten) des weißen Fettgewebes. Bevor die in den Fettsäuren von Speicher- und auch von Nahrungslipiden enthaltenen Elektronen in der β-Oxidation zur Gewinnung von Stoffwechselenergie genutzt werden können, müssen die Fettsäuren hydrolytisch aus den Triacylglycerinen freigesetzt werden. Diese Mobilisierung nennt man Lipolyse.
Die Hydrolyse der Esterbindungen des Triacylglycerins wird von spezifischen Enzymen, den Acylglycerinlipasen, katalysiert. Die Reaktionsgleichung für die Hydrolyse lautet:
Triacylglycerin + 3 H2O → Glycerin + 3 Fettsäuren
Im Fettgewebe werden Triacylglycerine von mehreren Lipasen in Glycerin und 3 Fettsäuren gespalten:
Adipozyten-Triglyceridlipase (ATGL): auch als Triacylglycerinlipase bezeichnet; hydrolysiert Triacylglycerine; kommt in hoher Aktivität im Fettgewebe vor und besitzt nur eine geringe Affinität für Mono- und Diacylglycerin. Ihre Aktivität wird durch die beiden Regulatorproteine CGI-58 und G0S2 kontrolliert. CGI-58 aktiviert, G0S2 inaktiviert die Hydrolaseaktiviät der ATGL.
hormonsensitive Lipase (HSL): hydrolysiert hauptsächlich Diacylglycerine zu Monoacylglycerinen, besitzt also Diacylglycerinlipaseaktivität. Ihre Aktivität wird durch Interkonvertierung reguliert; aktiviert wird die HSL von lipolytischen Hormonen wie Adrenalin, die dem Körper so Energie in Form von Fettsäuren zur Verfügung stellen (mehr zur Regulation der HSL findest du hier).
Monoacylglycerinlipase (MGL): hydrolysiert Monoacylglycerine
Die freien Fettsäuren können direkt in der Zelle als Brennstoffmoleküle verwendet oder wie Glycerin von den Fettzellen an das Blut abgegeben werden. Während die Fettsäuren an Albumin gebunden zu den verschiedenen Geweben transportiert werden, ist das Glycerin hydrophil und kann ohne Transportprotein direkt mit dem Blut zur Leber gelangen, wo es in Glucose oder Pyruvat umgewandelt wird. Mehr zum Lipidstoffwechsel des Fettgewebes findest du hier.
Lipolyse der Triacylglycerine im Fettgewebe
Die Esterbindungen zwischen Fettsäuren und Glycerin werden nacheinander von unterschiedlichen Lipasen – der Adipozyten-Triglyceridlipase (ATGL), der hormonsensitiven Lipase (HSL) und der Monoacylglycerinlipase (MGL) – hydrolysiert.
(Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022)Lipide aus der Nahrung werden zu einem Großteil in Form von Triacylglycerinen aufgenommen und im Dünndarm von der Pankreaslipase zu freien Fettsäuren und Monoacylglycerin gespalten. Die Spaltprodukte werden aus den Mizellen von den Enterozyten resorbiert, teilweise reverestert und gelangen verpackt in Chylomikronen über die Lymphe ins Blut. Mithilfe von membrangebundenen Lipoproteinlipasen werden aus den Lipoproteinen im Blut die Fettsäuren abgespalten und über spezifische Transporter in die Zelle aufgenommen. Das Glycerin verbleibt im Blut. Mehr zum Lipoproteinstoffwechsel findest du hier und zur Verdauung von Lipiden hier.
β-Oxidation: Abbau von Fettsäuren
Allgemeines
Die in der Lipolyse freigesetzten und im Blut an Albumin gebunden transportierten Fettsäuren werden von verschiedenen Geweben wie der Skelett- und der Herzmuskulatur aufgenommen und zunächst zu Acyl-CoA aktiviert (ACHTUNG, Acyl-CoA nicht mit Acetyl-CoA verwechseln!). Ihr Abbau erfolgt in 2 Stufen: β-Oxidation und Citratzyklus. Die dabei in Form von reduzierten Coenzymen konservierte Energie wird in der Atmungskette zur ATP-Synthese genutzt.
Das Acyl-CoA wird in einem Kreislauf aus 4 Reaktionen – einer Oxidation, einer Hydratisierung, einer weiteren Oxidation und einer Thiolyse –, der wiederholt durchlaufen und als β-Oxidation bezeichnet wird, zu mehreren Acetyl-CoA abgebaut. Pro „Durchlauf“ wird die Fettsäure um 2 C-Atome (das entspricht einem Acetyl-CoA) gekürzt. Es entstehen NADH + H+ und FADH2 wie auch Acetyl-CoA.
Das Acetyl-CoA ist ein zentraler Metabolit des Stoffwechsels. Es kann im Zytosol als Baustein für die Cholesterinsynthese dienen oder in Leberzellen zum Aufbau von Ketonkörpern genutzt werden. Zur Energiegewinnung tritt es in den Citratzyklus ein und wird unter Bildung von weiteren Reduktionsäquivalenten zu CO2 oxidiert. Die Reduktionsäquivalente aus der β-Oxidation und dem Citratzyklus geben ihre Elektronen an die Atmungskette ab. Diese nutzt die bei der Elektronenübertragung auf molekularen Sauerstoff frei werdende Energie für den Aufbau eines mitochondrialen Protonengradienten, der schließlich u.a. zur ATP-Synthese genutzt werden kann. Der Abbau der Fettsäuren kann nur im aeroben Zustand vollständig ablaufen, da nur dann genügend Sauerstoff als Endelektronenakzeptor zur Verfügung steht.
Im Citratzyklus werden die beiden C-Atome des Acetyl-CoA als CO2 freigesetzt. Da für die Citratsynthese aus Acetyl-CoA initial Oxalacetat benötigt wird, das nur aus Pyruvat in der Pyruvatcarboxylasereaktion entstehen kann, sind für die Oxidation von Fettsäuren geringe Mengen Kohlenhydrate notwendig. Acetyl-CoA kann daher auch nicht zu Pyruvat carboxyliert und in der Gluconeogenese zur Synthese von Glucose verwendet werden.
Der Name „β-Oxidation“ für die Reaktionskette des Fettsäureabbaus weist darauf hin, dass eine Oxidation am β-C-Atom der Fettsäure stattfindet (Nummerierung der C-Atome siehe Bild). Als Zwischenstufen entstehen dabei 3-Hydroxy- bzw. 3-Ketoacyl-Verbindungen (β-Hydroxy- bzw. β-Ketoacyl-Verbindungen). Der Begriff „Oxidation“ kann hier auch synonym mit „Dehydrierung“ (im chemischen Sinne) verwendet werden.
Folgende Zelltypen bzw. Gewebe bauen keine oder nur wenige Fettsäuren ab: Erythrozyten (ihnen fehlen Mitochondrien, in denen die β-Oxidation abläuft), das Gehirn (es gibt nur wenige Fettsäuren, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können), Nervenzellen (ihnen fehlen die entsprechenden Enzyme) und Zellen des Nierenmarks (dort ist der Sauerstoffpartialdruck so niedrig, dass die Energiegewinnung hauptsächlich über anaerobe Glykolyse stattfindet).
Aktivierung und Import der Fettsäuren in die Matrix
Die Enzyme der β-Oxidation sind typischerweise in der mitochondrialen Matrix lokalisiert, wo auch ein Großteil der β-Oxidation von mittel- und langkettigen Fettsäuren stattfindet. Dazu werden die Fettsäuren von einem Antiporter (Translokase) in mehreren Schritten durch die Membran geschleust:
Aktivierung der Fettsäuren: Da freie Fettsäuren reaktionsträge sind, werden sie vor ihrem oxidativen Abbau durch die Bildung einer Thioesterbindung zwischen der Carboxygruppe der Fettsäure und der Sulfhydryl-(Thiol-, SH-)gruppe von Coenzym A (CoA) aktiviert. Diese Aktivierung findet im Zytosol statt und wird von ATP angetrieben. In einem ersten Schritt wird eine Anhydridbindung des ATP gespalten, Pyrophosphat wird freigesetzt und es entsteht das enzymgebundene Zwischenprodukt Acyladenylat (Acyl-AMP), ein Carbonsäure-Phosphorsäure-Anhydrid. In einem zweiten Schritt wird die Acylgruppe von Acyl-AMP auf CoA übertragen. Produkte der Reaktion sind Acyl-CoA und AMP. Acyl-CoA enthält nun die energiereiche Thioesterbindung und wird als aktivierte Fettsäure bezeichnet. Beide Reaktionsschritte werden von der Thiokinase (Acyl-CoA-Synthetase) katalysiert, die Mg2+ als Cofaktor benötigt. Die Hydrolyse des im ersten Schritt freigesetzten Pyrophosphats in 2 anorganische Phosphate macht die eigentlich reversible Reaktion irreversibel und sorgt dafür, dass das Gleichgewicht der Reaktion auf der Seite des Acyl-AMP liegt. Auch für die Synthese von Triacylglycerinen müssen die Fettsäuren aktiviert sein. Die Aktivierung wird in diesem Video zwischen 1:00 und 1:28 beschrieben.
Übertragung der Acylgruppe auf Carnitin: Das im Zytosol synthetisierte Acyl-CoA kann die innere Mitochondrienmembran nicht passieren. Für den Import von langkettigen Fettsäuren in die mitochondriale Matrix überträgt die Carnitin-Acyltransferase 1 (Carnitin-Palmitoyltransferase 1, CPT-1), die sich auf der Außenseite der äußeren Mitochondrienmembran befindet, den Acylrest von Acyl-CoA auf Carnitin. Es entsteht Acylcarnitin.
Transport durch die innere Mitochondrienmembran: Der entstehende Carnitinester Acylcarnitin gelangt mithilfe des Carnitin/Acylcarnitin-Antiporters (auch als Carnitin-Acylcarnitin-Translokase oder Acylcarnitintranslokase bezeichnet) in der inneren Mitochondrienmembran im Austausch gegen Carnitin in den Matrixraum des Mitochondriums.
Übertragung der Acylgruppe auf Coenzym A: An der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran befindet sich die Carnitin-Acyltransferase 2 (Carnitin-Palmitoyltransferase 2, CPT-2), die den Acylrest des Acylcarnitins wieder auf Coenzym A überträgt. Das frei gewordene Carnitin wird im Antiport gegen Acylcarnitin wieder aus dem Mitochondrium hinaustransportiert.
Der carnitinvermittelte Transport von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix wird auch als Carnitin-Zyklus bezeichnet. Der Transport der Fettsäuren durch die innere Mitochondrienmembran ist ein wichtiger Angriffspunkt für die Regulation der β-Oxidation in der Matrix (s.u.).
Aktivierung von Fettsäuren durch CoA
Fettsäuren werden im Zytosol unter ATP-Verbrauch aktiviert. Zunächst entsteht das enzymgebundene Zwischenprodukt Acyladenylat (Acyl-AMP). In einem zweiten Schritt wird die Acylgruppe von Acyl-AMP auf CoA übertragen und Acyl-CoA mit seiner energiereichen Thioesterbindung gebildet. Beide Reaktionsschritte werden von der Thiokinase katalysiert. Die Thioesterbindung ist farbig unterlegt.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Transport von Acylcarnitin durch die innere Mitochondrienmembran
Im Zytosol überträgt die Carnitin-Acyltransferase 1 die Acylgruppe auf Carnitin. Das entstandene Acylcarnitin wird von einem Carnitin/Acylcarnitin-Antiporter in der inneren Mitochondrienmembran im Austausch gegen Carnitin in die mitochondriale Matrix befördert. Dort überträgt die Carnitin-Acyltransferase 2 die Acylgruppe wieder auf Coenzym A (CoA).
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
Synthese von Acylcarnitin
Die Acylgruppe wird auf die OH-Gruppe des Carnitins übertragen. Es entsteht eine Esterbindung.
(Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2012)Störungen des Fettsäuretransports
Bei einem Carnitinmangel (z.B. bei Vitamin-C-Mangel), einem Defekt des Carnitin/Acylcarnitin-Antiporters (Translokase) oder bei einem Mangel an Carnitin-Acyltransferasen 1 oder 2 (Carnitin-Palmitoyltransferase 1 oder 2) können längerkettige aktivierte Fettsäuren nicht in die mitochondriale Matrix transportiert werden und so auch nicht der Energiegewinnung dienen. Allerdings sind besonders Herz- und Skelettmuskel bei Glucosemangel auf die Energiegewinnung aus Fettsäuren angewiesen. Kurzzeitig können Fastenperioden durch Nutzung der Glykogenreserven in Muskel und Leber überbrückt werden.
Solche Störungen der β-Oxidation von Acyl-CoA resultieren in einer hypertrophen Kardiomyopathie (Verdickung des Herzmuskels), leichten Muskelkrämpfen, chronischer Skelettmuskelschwäche sowie akuten belastungsabhängigen Rhabdomyolysen (Myolyse der quer gestreiften Muskulatur). Des Weiteren benötigt die Leber Fettsäuren zur Ketonkörpersynthese. Typisch für Fettsäureoxidationsdefekte ist daher eine hypoketotische Hypoglykämie.
β-Oxidation gesättigter geradzahliger Fettsäuren
Eine gesättigte Fettsäure mit einer geraden Anzahl an C-Atomen wird in 4 enzymkatalysierten Reaktionen vollständig zu Acetyl-CoA abgebaut, wobei die Reduktionsäquivalente FADH2 und NADH entstehen.
Acyl-CoA (Cn) + FAD → trans-Δ2-Enoyl-CoA + FADH2
Zunächst wird das Acyl-CoA von der Acyl-CoA-Dehydrogenase dehydriert. Bei dieser Oxidation werden die beiden Wasserstoffatome auf FAD übertragen, sodass FADH2 und trans-Δ2-Enoyl-CoA (α,β-trans-Enoyl-CoA) mit einer Doppelbindung in trans-Stellung zwischen dem α- und β-C-Atom bzw. dem C2- und dem C3-Atom entstehen (Nummerierung der C-Atome; Bezeichnung der Position von Doppelbindungen in Fettsäuren). Bei diesem Schritt handelt es sich um eine Oxidation (Dehydrierung). Da die Oxidation am β-C-Atom stattfindet, nennt man die gesamte Reaktionsfolge β-Oxidation.
Das FAD bzw. FADH2 ist an die Acyl-CoA-Dehydrogenase gebunden, gibt seine Elektronen daher nicht direkt an die Atmungskette ab. Die Elektronen werden zunächst auf das elektronentransportierende Flavoprotein (ETF) mit seinem ebenfalls proteingebundenen FAD übertragen, das die Elektronen an die ETF:Ubichinon-Oxidoreduktase in der inneren Mitochondrienmembran weiterleitet. Die Oxidoreduktase reduziert das Ubichinon der Atmungskette zu Ubichinol.
Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
Es gibt 3 Isoenzyme der Acyl-CoA-Dehydrogenase, die für Fettsäuren einer bestimmten Kettenlänge spezifisch sind: Die LCAD (long chain acyl-CoA dehydrogenase) ist für die Oxidation von Fettsäuren einer Länge von 12–18 C-Atomen zuständig, die MCAD (middle chain acyl-CoA dehydrogenase) für Fettsäuren mit einer Länge aus 4–14 C-Atomen und die SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase) für solche mit 4–8 C-Atomen. Bei einem (angeborenen) Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defekt ist eines der Isoenzyme defekt und es kommt zu Störungen im Fettsäureabbau, da sich das Substrat Acylcarnitin anhäuft und ins Blut abgegeben wird. Die Symptome der Störungen sind unterschiedlich, je nachdem, welches Isoenzym fehlt. Am häufigsten ist der MCAD-Mangel, der sich meist im 2. oder 3. Lebensmonat manifestiert. Betroffene Kinder verweigern die Nahrung, es kommt zur Hypoglykämie, die zu Verwirrtheit und zum Koma führen kann. Die Kinder werden schwächer und bleiben langfristig in ihrer geistigen und körperlichen Entwicklung zurück.
trans-Δ2-Enoyl-CoA + H2O ⇌ L-3-Hydroxyacyl-CoA
An die entstandene ungesättigte Fettsäure trans-Δ2-Enoyl-CoA wird von der Enoyl-CoA-Hydratase Wasser addiert und es entsteht L-3-Hydroxyacyl-CoA (L-β-Hydroxyacyl-CoA). Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Hydratisierung. Die Reaktion ist stereospezifisch, sodass nur das L-Isomer entsteht.
L-3-Hydroxyacyl-CoA + NAD+ ⇌ 3-Ketoacyl-CoA + NADH + H+
Das L-3-Hydroxyacyl-CoA wird nun von der L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (L-β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase) zu 3-Ketoacyl-CoA (β-Ketoacyl-CoA) oxidiert. Die Hydroxygruppe am C3 wird in eine Ketogruppe umgewandelt. Dazu benötigt das Enzym als Coenzym NAD+ und es entsteht ein NADH + H+. Bei diesem Schritt handelt es sich um eine Oxidation (Dehydrierung).
3-Ketoacyl-CoA + HS-CoA ⇌ Acetyl-CoA + Acyl-CoA (Cn-2)
Im letzten Schritt wird aus dem 3-Ketoacyl-CoA ein Acetyl-CoA und die um 2 C-Atome verkürzte Fettsäure freigesetzt. Die Spaltung des 3-Ketoacyl-CoA erfolgt durch die Thiolgruppe eines zweiten CoA-Moleküls und wird von der 3-Ketothiolase (β-Ketothiolase) katalysiert. Bei diesem Schritt handelt es sich um eine Thiolyse. Das verkürzte Acyl-CoA geht erneut in den Reaktionskreislauf ein. Der im letzten Reaktionszyklus entstehende C4-Körper Acetacetyl-CoA wird von der 3-Ketothiolase in 2 Acetyl-CoA gespalten.
Die Reaktionen der β-Oxidation sind reversibel – Fettsäuren können also auch verlängert werden. Allerdings ist keine Neubildung von Fettsäuren aus Acetyl-CoA-Bausteinen möglich. Diese findet nur durch die De-novo-Fettsäuresynthese im Zytosol statt.
β-Oxidation einer gesättigten geradzahligen Fettsäure
Eine gesättigte Fettsäure mit einer geraden Anzahl an C-Atomen wird in 4 Reaktionen vollständig zu Acetyl-CoA abgebaut. (1) Acyl-CoA wird von der Acyl-CoA-Dehydrogenase dehydriert. Bei der Reaktion entstehen trans-Δ2-Enoyl-CoA und FADH2. (2) Das trans-Δ2-Enoyl-CoA wird von der Enoyl-CoA-Hydratase zu L-3-Hydroxyacyl-CoA hydratisiert. (3) Die Hydroxygruppe am C3 des L-3-Hydroxyacyl-CoA wird in eine Ketogruppe umgewandelt, sodass 3-Ketoacyl-CoA entsteht. Außerdem wird NADH + H+ gebildet. (4) Die 3-Ketothiolase spaltet Acetyl-CoA ab und überträgt die um 2 C-Atome verkürzte Acylgruppe auf ein neues Molekül Coenzym A.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)β-Oxidation von Fettsäuren
Mithilfe dieses Videos (deutsche Sprache) kannst du die wesentlichen Merkmale der β-Oxidation noch einmal wiederholen (Lernvideo zum Endspurt-Biochemieposter).
Reaktionen der β-Oxidation
In der Prüfung musst du möglicherweise die Reaktionsarten, die bei der β-Oxidation von Fettsäuren eine Rolle spielen, in die richtige Reihenfolge bringen. Sie lautet:
Dehydrierung (Oxidation)
Hydratisierung (Wasseranlagerung)
Dehydrierung (Oxidation)
Thiolyse (Abspaltung von Acetyl-CoA)
Lass dich nicht auf eine falsche Fährte locken. Für die Verkürzung einer Fettsäure um 2 C-Atome ist keine Hydroxylierung mit molekularem Sauerstoff notwendig. Dieser kommt erst bei der Atmungskette ins Spiel.
β-Oxidation ungesättigter und ungeradzahliger Fettsäuren
Für die Oxidation von Fettsäuren mit Doppelbindungen wie auch von Fettsäuren mit einer ungeraden Zahl an C-Atomen sind zusätzliche Reaktionen notwendig.
Die Oxidation ungesättigter Fettsäuren, die häufig in der Nahrung enthalten sind, ist problematisch, da Doppelbindungen der natürlich vorkommenden Fettsäuren meist cis-konfiguriert sind und vor der β-Oxidation in die trans-Konfiguration umgewandelt werden müssen.
Abbau einfach ungesättigter Fettsäuren: Einfach ungesättigte Fettsäuren werden wie die gesättigen Fettsäuren aktiviert und durch die innere Mitochondrienmembran in die Matrix transportiert. Es folgen Zyklen der „normalen“ β-Oxidation gesättigter Fettsäuren, bis als Produkt eines Reaktionszyklus cis-Δ3-Enoyl-CoA (β,γ-cis-Enoyl-CoA, eine β,γ-ungesättigte Fettsäure) entsteht. cis-Δ3-Enoyl-CoA ist allerdings, anders als Acyl-CoA, welches beim Abbau einer gesättigten Fettsäure gebildet wird, kein Substrat der Acyl-CoA-Dehydrogenase. Abhilfe schafft eine Isomerase (die Δ3,Δ2-Enoyl-CoA-Isomerase), die sowohl die Position als auch die Konfiguration der Doppelbindung verändert und das cis-Δ3-Enoyl-CoA zu trans-Δ2-Enoyl-CoA isomerisiert. trans-Δ2-Enoyl-CoA kann dann (unter Umgehung der Oxidation durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase) von der Enoyl-CoA-Hydratase hydratisiert werden. Es folgen die weiteren Reaktionen der β-Oxidation gesättigter Fettsäuren bis zum vollständigen Abbau zu Acetyl-CoA. Andere Isomerasen wandeln auch trans-Δ3- in trans-Δ2- oder cis-Δ2- in trans-Δ2-Doppelbindungen um.
Die Umgehung des Oxidationsschrittes ist auch der Grund dafür, warum bei der Oxidation von einfach ungesättigten Fettsäuren ein FADH2 weniger gebildet wird als bei der Oxidation des gesättigten Fettsäure gleicher Kettenlänge (Bilanz für die gesättigte bzw. die ungesättigte Fettsäure siehe hier bzw. hier).
Abbau von einfach ungesättigten Fettsäuren
Einfach ungesättigte Fettsäuren werden in Zyklen der „normalen“ β-Oxidation abgebaut, bis als Produkt eines Reaktionszyklus cis-Δ3-Enoyl-CoA (β,γ-cis-Enoyl-CoA) entsteht. Eine spezifische Isomerase verändert sowohl die Position als auch die Konfiguration der Doppelbindung und isomerisiert das cis-Δ3-Enoyl-CoA zu trans-Δ2-Enoyl-CoA. trans-Δ2-Enoyl-CoA tritt wieder in die Reaktionsfolge der β-Oxidation ein.
Abbau mehrfach ungesättigter Fettsäuren: Beim Abbau von mehrfach ungesättigten Fettsäuren wie Linoleat (18:2, Δ9,12) ergibt sich ein weiteres Problem. Zunächst wird die Fettsäure in „normalen“ Zyklen der β-Oxidation abgebaut. Ist die erste Doppelbindung an einem ungeradzahligen C-Atom erreicht, entsteht das Zwischenprodukt cis-Δ3-Enoyl-CoA. Dieses wird wie oben beschrieben isomerisiert und ein weiteres Acetyl-CoA entfernt. Produkt dieser Reaktion ist cis-Δ4-Enoyl-CoA mit einer Doppelbindung zwischen C4 und C5, also an einem geradzahligen C-Atom. Die Dehydrierung durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase liefert 2,4-Dienoyl-CoA, das 2 konjugierte Doppelbindungen (zwischen C2 und C3 bzw. C4 und C5) besitzt und eine α,β-ungesättigte Fettsäure ist. Diese ist kein Substrat für das folgende Enzym der β-Oxidation, die Enoyl-CoA-Hydratase. Abhilfe schafft hier eine spezifische Reduktase (die 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase), die 2,4-Dienoyl-CoA unter Verbrauch von NADPH reduziert. Produkt ist trans-Δ3-Enoyl-CoA, das von einer Isomerase (der Δ3,Δ2-Enoyl-CoA-Isomerase) zu trans-Δ2-Enoyl-CoA isomerisiert wird. Dieses wird in der β-Oxidation weiter abgebaut.
Abbau von mehrfach ungesättigten Fettsäuren
Die Fettsäure wird abgebaut, bis die erste Doppelbindung an einem ungeradzahligen C-Atom erreicht und das Zwischenprodukt cis-Δ3-Enoyl-CoA entstanden ist. Dieses wird isomerisiert und ein weiteres Acetyl-CoA entfernt. Es entsteht cis-Δ4-Enoyl-CoA mit einer Doppelbindung am C4, also einem geradzahligen C-Atom. Die Dehydrierung durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase der β-Oxidation liefert 2,4-Dienoyl-CoA mit 2 konjugierten Doppelbindungen. Die 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase reduziert 2,4-Dienoyl-CoA unter Verbrauch von NADPH. Produkt ist trans-Δ3-Enoyl-CoA, das von der Δ3,Δ2-Enoyl-CoA-Isomerase zu trans-Δ2-Enoyl-CoA isomerisiert wird. Dieses wird in der β-Oxidation weiter abgebaut.
Fettsäuren mit einer ungeraden Zahl an C-Atomen werden abgebaut wie die geradzahligen Fettsäuren, jedoch werden im letzten Durchlauf der β-Oxidation statt 2 Molekülen Acetyl-CoA 1 Acetyl-CoA und der C3-Körper Propionyl-CoA gebildet.
Propionyl-CoA wird in Succinyl-CoA, ein Zwischenprodukt des Citratzyklus, umgewandelt, um es in den katabolen Stoffwechselweg einzuschleusen. Dazu wird Propionyl-CoA zunächst zu D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert. Katalysiert wird die Reaktion von der Propionyl-CoA-Carboxylase, die Biotin (Vitamin H) als Coenzym benötigt. Biotin wird unter ATP-Verbrauch mit CO2 beladen und überträgt es auf das Substrat. Das D-Methylmalonyl-CoA wird von einer Racemase zu L-Methylmalonyl-CoA epimerisiert. L-Methylmalonyl-CoA wird anschließend von der Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-CoA isomerisiert. Die Methylmalonyl-CoA-Mutase benötigt Cobalamin (Vitamin B12) als Cofaktor. Für die Umwandlung von Propionyl-CoA in Succinyl-CoA sind also 2 Vitamine – Biotin und Cobalamin – notwendig. Liegt ein Vitamin-B12-Mangel oder ein angeborener Enzymdefekt vor, dann wird das Propionyl-CoA nicht in Succinyl-CoA umgewandelt und Methylmalonat reichert sich in Blutplasma und Urin an.
Succinyl-CoA wird in den Citratzyklus eingeschleust, jedoch an einer anderen Stelle als Acetyl-CoA. Daher liefert es weniger reduzierte Coenzyme und in der oxidativen Phosphorylierung weniger ATP.
Umwandlung von Propionyl-CoA in Succinyl-CoA
Propionyl-CoA wird zunächst von der Propionyl-CoA-Carboxylase zu D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert. Als Lieferant für die Carboxygruppe dient Biotin, das in einer ATP-verbrauchenden Reaktion mit CO2 beladen wird. Das D-Methylmalonyl-CoA wird von einer Racemase zu L-Methylmalonyl-CoA epimerisiert und dieses anschließend zu Succinyl-CoA isomerisiert. Katalysiert wird die Isomerisierung von der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die Cobalamin (Vitamin B12) als Cofaktor benötigt. Succinyl-CoA wird später in den Citratzyklus eingeschleust.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Fettsäureabbau in den Peroxisomen
Ein geringer Teil der Fettsäuren, insbesondere die langkettigen Fettsäuren mit einer Länge von über 18 C-Atomen, wird zunächst in den Peroxisomen oxidiert. Auch verzweigtkettige Fettsäuren, die häufig mit der Nahrung aufgenommen werden, werden in diesen Organellen mithilfe besonderer Enzyme abgebaut. Peroxisomen nehmen diese Fettsäuren mithilfe eines spezifischen Transporters auf. Da den Peroxisomen eine Atmungskette fehlt, in der FAD und NAD+ regeneriert werden können, und auch kein Citratzyklus vorhanden ist, in den Acetyl-CoA eingeschleust werden könnte, müssen die Abbauprodukte auf andere Weise verwertet werden.
Das im ersten Oxidationsschritt von der Acyl-CoA-Dehydrogenase gebildete FADH2 überträgt seine Elektronen direkt auf Sauerstoff (O2). O2 ist also das Oxidationsmittel für die Dehydrierung von Acyl-CoA. Es entsteht ein Peroxidanion (), das sich mit 2 H+ zu Wasserstoffperoxid (H2O2) verbindet. Die Katalase wandelt das H2O2 in Wasser und Sauerstoff um. FAD ist regeneriert. Das von der 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase gebildete NADH und das von der 3-Ketothiolase gebildete Acetyl-CoA werden ins Zytosol exportiert.
Die sehr langkettigen Fettsäuren durchlaufen in den Peroxisomen mehrere Zyklen der abgewandelten β-Oxidation, werden aber häufig nicht vollständig oxidiert. Stattdessen werden die gebildeten kurzkettigen Fettsäuren ebenfalls in das Zytosol exportiert und dann von den Mitochondrien aufgenommen, wo sie in der „normalen“ β-Oxidation weiter abgebaut werden.
Störungen der Fettsäureoxidation
Bei den Störungen der Fettsäureoxidation handelt es sich um Defekte von Enzymen, die mit einem verminderten Abbau kurz-, mittel- und langkettiger Fettsäuren einhergehen. Dadurch reichern sich die Verbindungen in den Zellen und im Blut an und können die Funktionen von Gehirn, Muskulatur, Leber und anderen Organen beeinträchtigen. Beispiele für solche Erkrankungen sind:
Zellweger-Syndrom: Patienten mit Zellweger-Syndrom bilden keine Peroxisomen, sodass alle für die Peroxisomen charakteristischen Stoffwechselprozesse ausfallen. Mehr dazu findest du in der Histologie.
Adrenoleukodystrophie (ALD): Patienten mit ALD besitzen keinen funktionellen Transporter für den Import sehr langkettiger Fettsäuren in die Peroxisomen.
Refsum-Syndrom: Bei Refsum-Syndrom ist der Abbau der verzweigten langkettigen gesättigten Fettsäure Phytansäure in den Peroxisomen gestört.
Regulation des Fettsäureabbaus
Fettsäuren sollten nur abgebaut werden, wenn der Organismus mit Kohlenhydraten aus der Nahrung oder auch dem Abbau eigener Glykogenspeicher unterversorgt ist und Energiebedarf besteht. Die in Form von Acyl-CoA aktivierten Fettsäuren können sowohl in den Mitochondrien zur Energiegewinnung abgebaut als auch im Zytosol der Synthese von Triacylglycerinen (Lipogenese) und dem Auffüllen der Fettspeicher dienen. Welcher Weg eingeschlagen wird, wird über verschiedene Mechanismen reguliert.
Ein wichtiger Angriffspunkt für die Regulation des Fettsäureabbaus ist die Transportgeschwindigkeit für langkettige Fettsäuren in die Mitochondrienmatrix. Sie bestimmt über die Verfügbarkeit von aktivierten Fettsäuren die Geschwindigkeit der β-Oxidation. Eine wichtige Größe ist die Konzentration von Malonyl-CoA, dem ersten Zwischenprodukt der Fettsäuresynthese aus Acetyl-CoA im Zytosol. Es wird in der Acetyl-CoA-Carboxylase-Reaktion gebildet. Die Konzentration von Malonyl-CoA ist erhöht, wenn der Organismus gut mit Kohlenhydraten versorgt ist und im Zytosol Fettsäuren synthetisiert werden. Bei einer solchen Stoffwechselllage ist der Fettsäureabbau nicht nur überflüssig, sondern es würde sich ein energieverschwendender Leerlaufzyklus ergeben. Daher hemmt Malonyl-CoA die Carnitin-Acyltransferase 1 (Carnitin-Palmitoyltransferase 1), die am Transport von Acyl-CoA in die Matrix beteiligt ist (s.o.). Auf diese Weise gelangt weniger Acyl-CoA in die Matrix, wodurch die β-Oxidation gehemmt wird.
Außerdem werden die 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase von einem hohen NADH/NAD+-Quotienten und die Thiolase von einer hohen Konzentration an Acetyl-CoA inhibiert.
Neben der unmittelbaren Regulation der Enzymaktivität wird der Fettsäureabbau auch auf der Ebene der Genexpression reguliert. Der intrazelluläre Rezeptor PPAR-α aus der PPAR-Familie (Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor) wird durch Bindung bestimmter Fettsäuren aktiviert und induziert daraufhin die Expression Gene von Fettsäuretransportern, Carnitin-Acyltransferasen und Acyl-CoA-Dehydrogenasen, wodurch der Fettsäureabbau gesteigert wird.
Nummerierung der C-Atome von Fettsäuren
Oben: Die C-Atome werden von 1 bis n durchnummeriert. Standardmäßig beginnt man die Nummerierung bei dem am höchsten oxidierten C-Atom, also dem C-Atom der Carboxygruppe (C1). Von dort wird bis zum Kettenende durchnummeriert. Bei der Bezeichnung mit griechischen Buchstaben fasst man die Carboxygruppe als funktionelle Gruppe auf, sodass das darauf folgende C-Atom, das C2, das erste ist und den Buchstaben α erhält (α-C-Atom). Unten: Bei mehrfach ungesättigten Fettsäuren gibt es noch eine andere Art der Bezeichnung. Der Kohlenstoff am Methylende ist der von der Carboxygruppe am weitesten entfernte Kohlenstoff. Er wird ω-(Omega-)-Kohlenstoff genannt und erhält die Zahl 1. Von dort werden die C-Atome in Richtung Carboxygruppe hochgezählt und mit ω2, ω3 usw. bezeichnet. Fettsäuren mit einer Doppelbindung zwischen ω3 und ω4 sind ω3-Fettsäuren.
