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Gluconeogenese: Substrate und Regulation

  •  IMPP-Relevanz
  • Lesezeit: 15 min
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Steckbrief

Substrate der Gluconeogenese sind Nicht-Kohlenhydrate, die entweder in die Ausgangsverbindung Pyruvat umgewandelt werden oder über ihre Abbauprodukte Oxalacetat bzw. Dihydroxyacetonphosphat an anderen Stellen in die Gluconeogenese eintreten. Zu den Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen gehören:

  • glucogene Aminosäuren wie Alanin, Aspartat, Glutamin und Glutamat

  • Lactat

  • Glycerin

Die Regulation der Gluconeogenese erfolgt reziprok zur Regulation der Glykolyse, sodass immer einer der Wege weitestgehend stillgelegt ist, während der andere aktiv ist. Wichtige Kontrollstellen sind die für die Gluconeogenese spezifischen Enzyme

  • Pyruvatcarboxylase

  • Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

  • Fructose-1,6-bisphosphatase

  • Glucose-6-phosphatase

Diese katalysieren die Umgehungsreaktionen von glykolytischen Reaktionen, die aus thermodynamischen Gründen irreversibel sind.

Einer Regulation auf der Ebene der Genexpression unterliegen die Gene der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und der Glucose-6-phosphatase. Sie wird durch Hormone wie Insulin und Glucagon gesteuert, die über die Aktivierung von regulatorischen Transkriptionsfaktoren wie CREB die Transkriptionsaktivität der Enzymgene steuern. Insulin reprimiert die Genexpression und hemmt so den Fluss durch die Gluconeogenese, Glucagon induziert die Genexpression und wirkt aktivierend.

Die allosterische Regulation der Enzymaktivität wird ebenfalls von Hormonen wie Insulin und Glucagon beeinflusst. Sie wirken indirekt über den cAMP-Spiegel und das intrazelluläre Signalmolekül Fructose-2,6-bisphosphat, das die Aktivität der Fructose-1,6-bisphosphatase allosterisch reguliert. Auch auf diesem Weg wirkt Insulin hemmend, Glucagon dagegen aktivierend auf die Gluconeogenese. Andere allosterische Effektoren sind AMP, ADP, Citrat und Acetyl-CoA, die die Energieversorgung der Zelle widerspiegeln.

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Allosterische Regulation der Gluconeogenese

Die allosterische Regulation der Aktivität von Enzymen der Gluconeogenese und der Glykolyse (hier nicht dargestellt) dient der Abstimmung der beiden gegenläufigen Stoffwechselwege. Außerdem werden die Glucose-6-phosphatase und die PEP-Carboxykinase auf der Ebene der Genexpression reguliert. Die Eintrittsstellen für die Abbauprodukte von glucogenen Aminosäuren, Lactat und Glycerin in die Gluconeogenese sind hervorgehoben. GAPDH, Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase

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    Substrate der Gluconeogenese

    Die Gluconeogenese ist die Synthese von Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen. Diese werden entweder in Pyruvat, die Ausgangsverbindung der Gluconeogenese, umgewandelt oder ihre Abbauprodukte Oxalacetat und Dihydroxyacetonphosphat treten an anderen Stellen in den Stoffwechselweg ein. Zu den Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen gehören:

    • glucogene Aminosäuren

    • Lactat

    • Glycerin

    Zu welchen Anteilen die unterschiedlichen Vorstufen zur Gluconeogenese beitragen, ist abhängig von der allgemeinen Stoffwechsellage. Die Gluconeogenese findet überwiegend in Leber und Niere statt. Die Vorgänge in den beiden Organen unterscheiden sich im Wesentlichen durch das Substratangebot: In der Niere sind es insbesondere die glucogenen Aminosäuren, deren Kohlenstoffgerüst nach der Transaminierung für die Gluconeogenese genutzt wird, in der Leber überwiegen dagegen Lactat und Glycerin als Substrate.

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    Reduktion von Pyruvat zu Lactat

    (Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022)
    Image description
    Abbau von Valin, Isoleucin, Threonin und Methionin zu Succinyl-CoA

    (Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022)
    Image description
    Umwandlung von Propionyl-CoA in Succinyl-CoA

    Propionyl-CoA wird zunächst von der Propionyl-CoA-Carboxylase zu D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert. Als Lieferant für die Carboxygruppe dient Biotin, das in einer ATP-verbrauchenden Reaktion mit CO2 beladen wird. Das D-Methylmalonyl-CoA wird von einer Racemase zu L-Methylmalonyl-CoA epimerisiert und dieses anschließend zu Succinyl-CoA isomerisiert. Katalysiert wird die Isomerisierung von der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die Cobalamin (Vitamin B12) als Cofaktor benötigt. Succinyl-CoA wird später in den Citratzyklus eingeschleust.

    (Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
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      zuletzt bearbeitet: 02.01.2023
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