Gluconeogenese: Substrate und Regulation

Substrate der Gluconeogenese sind Nicht-Kohlenhydrate, die entweder in die Ausgangsverbindung Pyruvat umgewandelt werden oder über ihre Abbauprodukte Oxalacetat bzw. Dihydroxyacetonphosphat an anderen Stellen in die Gluconeogenese eintreten. Zu den Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen gehören:

• glucogene Aminosäuren wie Alanin, Aspartat, Glutamin und Glutamat

• Lactat

• Glycerin

Die Regulation der Gluconeogenese erfolgt reziprok zur Regulation der Glykolyse, sodass immer einer der Wege weitestgehend stillgelegt ist, während der andere aktiv ist. Wichtige Kontrollstellen sind die für die Gluconeogenese spezifischen Enzyme

• Pyruvatcarboxylase

• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

• Fructose-1,6-bisphosphatase

• Glucose-6-phosphatase

Diese katalysieren die Umgehungsreaktionen von glykolytischen Reaktionen, die aus thermodynamischen Gründen irreversibel sind.

Einer Regulation auf der Ebene der Genexpression unterliegen die Gene der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und der Glucose-6-phosphatase. Sie wird durch Hormone wie Insulin und Glucagon gesteuert, die über die Aktivierung von regulatorischen Transkriptionsfaktoren wie CREB die Transkriptionsaktivität der Enzymgene steuern. Insulin reprimiert die Genexpression und hemmt so den Fluss durch die Gluconeogenese, Glucagon induziert die Genexpression und wirkt aktivierend.

Die allosterische Regulation der Enzymaktivität wird ebenfalls von Hormonen wie Insulin und Glucagon beeinflusst. Sie wirken indirekt über den cAMP-Spiegel und das intrazelluläre Signalmolekül Fructose-2,6-bisphosphat, das die Aktivität der Fructose-1,6-bisphosphatase allosterisch reguliert. Auch auf diesem Weg wirkt Insulin hemmend, Glucagon dagegen aktivierend auf die Gluconeogenese. Andere allosterische Effektoren sind AMP, ADP, Citrat und Acetyl-CoA, die die Energieversorgung der Zelle widerspiegeln.