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Allgemeines
Der im Cytoplasma stattfindende Pentosephosphatweg (Hexosemonophosphatweg, 6-Phosphogluconatweg) zweigt von der Glykolyse ab und ist ein alternativer Abbauweg für Glucose. Während der Abbau der Glucose in der Glykolyse vor allem der Energiegewinnung dient, also ein kataboler Stoffwechselweg ist, handelt es sich bei dem Pentosephosphatweg hauptsächlich um einen anabolen Weg. Als anaboler Weg erfüllt er 2 wichtige Funktionen:
Synthese von Pentosephosphaten: Das mengenmäßig wichtigste Pentosephosphat ist Ribose-5-phosphat, das für den Aufbau von Nucleotiden benötigt wird. Daher ist der Pentosephosphatweg für die DNA-Replikation im Rahmen der Zellproliferation (z.B. bei der physiologischen Regeneration der Darmmukosa) von Bedeutung. Außerdem kommen Ribose-5-phosphat und seine Derivate auch in NADH, FAD und Coenzym A vor.
Synthese von NADPH + H+: Die bei den Oxidationen dieses Wegs anfallenden Elektronen werden auf NADP+ übertragen. Während NAD+ Coenzym kataboler Stoffwechselwege ist und NADH seine Elektronen an Komplex I der Atmungskette abgibt, spielt NADPH bei der Energiegewinnung keine Rolle! NADP+ bzw. seine reduzierte Form NADPH ist das zentrale Coenzym für anabole (aufbauende) Stoffwechselwege, z.B. die Fettsäuresynthese, die Steroidhormonsynthese und die Cholesterinbiosynthese. Außerdem ist es Coenzym von Cytochrom-P450-Monoxygenasen, die z.B. bei der Biotransformation in der Leber eine Rolle spielen. Als solches ist es an Entgiftungsreaktionen beteiligt und dient der Reduktion und damit der Regeneration von oxidiertem Glutathion, also dem oxidativen Schutz z.B. in den Erythrozyten. Der Pentosephosphatweg läuft deshalb insbesondere in Geweben ab, die einen hohen Bedarf an NADPH + H+ haben, wie Leber, Nebennierenrinde, Fettgewebe, Gonaden, laktierende Mamma und Erythrozyten. Die Enzyme des Pentosephosphatwegs finden sich besonders im Zytosol der fettbildenden Organe.
Weiterverarbeitung von Pentosen aus der Nahrung: Der Pentosephosphatweg dient außerdem dem Einschleusen der mit der Nahrung aufgenommenen Pentosen in den Glucoseabbau. Die Pentosen machen jedoch einen wesentlich geringeren Teil der Ernährung aus als die Hexosen.
Reaktionen des Pentosephosphatwegs
Der Pentosesphosphatweg lässt sich in 2 Abschnitte unterteilen, die abhängig von der Stoffwechsellage auch separat voneinander ablaufen können: einen oxidativen und einen nicht oxidativen. Die Reaktionen zur Gewinnung der Pentose und von NADPH + H+ finden im oxidativen Teil des Pentosesphosphatwegs statt. Besteht kein akuter Bedarf an Ribulose-5-phosphat bzw. Ribose-5-phosphat, wird diese durch weitere Schritte im nicht oxidativen Teil des Pentosesphosphatwegs zu Substraten der Glykolyse umgebaut. Pentosesphosphatweg und Glykolyse sind also eng miteinander verbunden.
Oxidativer Abschnitt
Der erste (oxidative) Teil des Pentosephosphatwegs dient der Gewinnung der Pentose Ribulose-5-phosphat und von NADPH + H+. Dabei wird der C6-Körper und Metabolit der Glucose, Glucose-6-phosphat, der auch Zwischenprodukt der Glykolyse ist, oxidiert und zu dem C5-Körper Ribulose-5-phosphat decarboxyliert. Bei diesen Reaktionen entstehen 2 NADPH + H+. Ist in den Zellen der Bedarf an NADPH und Ribulose-5-phosphat bzw. Ribose-5-phosphat gleich hoch, endet der Pentosephosphatweg nach dem oxidativen Teil. Außerdem ist dieser Abschnitt irreversibel, d.h., dass aus Pentosen durch Verknüpfung mit CO2 keine Hexosen gebildet werden können.
Die Reaktionsgleichung für diesen Abschnitt lautet:
Glucose-6-phosphat + 2 NADP+ + H2O → Ribulose-5-phosphat + 2 NADPH + H+ + CO2
Glucose-6-phosphat + NADP+ → 6-Phosphogluconolacton + NADPH + H+
Glucose-6-phosphat wird von der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase zu 6-Phosphogluconolacton (Gluconsäurelacton-6-phosphat) oxidiert. Dabei wird NADP+ zu NADPH + H+ reduziert. Das bei der Oxidation entstehende Lacton ist ein innerer Ester. Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ist das Schlüsselenzym des Pentosephosphatwegs. Sie wird im Fettgewebe durch aktivierte Fettsäuren (Acyl-CoA) gehemmt. Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase führt zu einem Mangel an NADPH, der ein Versagen des Glutathionsystems in den Erythrozyten zur Folge hat. Mehr dazu findest du hier.
6-Phosphogluconolacton + H2O → 6-Phosphogluconat + H+
6-Phosphogluconolacton wird mithilfe der Gluconolactonase (Gluconolactonhydrolase) zu 6-Phosphogluconat (Anion der Zuckersäure 6-Phosphogluconsäure) hydrolysiert. Dabei wird der Ring gespalten. Die Aldose Glucose-6-phosphat wurde also zu einer Carbonsäure oxidiert.
6-Phosphogluconat + NADP+ → Ribulose-5-phosphat + CO2 + NADPH + H+
6-Phosphogluconat wird nun von der NADP+-abhängigen 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase oxidiert. Dabei entstehen 3-Keto-6-phosphogluconat und das zweite NADPH + H+. 3-Keto-6-phosphogluconat enthält eine Carbonylgruppe. Es ist instabil und decarboxyliert spontan zu der Ketose Ribulose-5-phosphat und zu CO2.
Reaktionen des oxidativen Teils des Pentosephosphatwegs
Damit ist der oxidative Teil des Pentosephosphatwegs abgeschlossen. Die Isomerisierung von Ribulose-5-phosphat zu Ribose-5-phosphat rechnen wir hier nicht dem oxidativen Abschnitt zu, sondern dem nicht oxidativen. Das wird allerdings unterschiedlich gehandhabt.
Nicht oxidativer Abschnitt
Der zweite (nicht oxidative) Teil des Pentosephosphatwegs läuft unter anderem ab, wenn wesentlich mehr NADPH als Ribose-5-phosphat benötigt wird, da in diesem Abschnitt das entstandene Ribulose-5-phosphat über Ribose-5-phosphat in Metabolite der Glykolyse (Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat) umgewandelt wird. Da dieser Abschnitt reversibel ist, können aus Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat auch Pentosephosphate wie Ribose-5-phosphat generiert werden. Bedarf an Ribose-5-phosphat besteht z.B. bei der Neusynthese von ATP.
Ribulose-5-phosphat ⇌ Ribose-5-phosphat
Ribulose-5-phosphat wird von der Ribulose-5-phosphat-Isomerase zu Ribose-5-phosphat, eine Aldose, isomerisiert.
Ribulose-5-phosphat ⇌ Xylulose-5-phosphat
Die Ribulose-5-phosphat-Epimerase stellt aus Ribulose-5-phosphat deren Epimer Xylulose-5-phosphat her.
Xylulose-5-phosphat + Ribose-5-phosphat ⇌ Seduheptulose-7-phosphat + Glycerinaldehyd-3-phosphat
Die Transketolase überträgt einen C2-Körper von der Ketose Xylulose-5-phosphat auf die Aldose Ribose-5-phosphat. Aus 2 C5-Körpern entstehen so 1 C7-Körper (die Ketose Sedoheptulose-7-phosphat) und 1 C3-Körper (die Aldose Glycerinaldehyd-3-phosphat). Coenzym der Transketolase ist Thiaminpyrophosphat (siehe Bild). Das Glycerinaldehyd-3-phosphat kann über die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion in die Glykolyse eingeschleust werden.
Seduheptulose-7-phosphat + Glycerinaldehyd-3-phosphat ⇌ Fructose-6-phosphat + Erythrose-4-phosphat
Die Transaldolase überträgt einen C3-Körper von Sedoheptulose-7-phosphat auf Glycerinaldehyd-3-phosphat. Es bleibt der C4-Körper Erythrose-4-phosphat übrig und es entsteht der C6-Körper Fructose-6-phosphat. Fructose-6-phosphat kann über die Phosphofructokinase-1-Reaktion in die Glykolyse eintreten.
Xylulose-5-phosphat + Erythrose-4-phosphat ⇌ Fructose-6-phosphat + Glycerinaldehyd-3-phosphat
Um alle Produkte des Pentosephosphatwegs in die Glykolyse einschleusen zu können und eine Anreicherung von Erythrose-4-phosphat zu verhindern, wird nochmals die Transketolase aktiv und überträgt eine C2-Einheit von Xylulose-5-phosphat auf Erythrose-4-phosphat. Es entstehen Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat.
Je nach Stoffwechsellage können Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat in die Glykolyse eintreten oder sie werden über Teilschritte der Gluconeogenese in Glucose-6-phosphat umgewandelt, das den Pentosephosphatweg erneut durchläuft:
Fructose-6-phosphat kann von der Glucose-6-phosphat-Isomerase in Glucose-6-phosphat umgewandelt werden.
Aus 2 Glycerinaldehyd-3-phosphat kann zudem mithilfe der Triosephosphatisomerase, der Aldolase A und der Fructose-1,6-bisphosphatase Fructose-6-phosphat gebildet werden.
Reaktionen des nicht oxidativen Teils des Pentosephosphatwegs
(Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022)Bilanz des NADPH-Gewinns
Beim einmaligen Durchlauf des Pentosephosphatwegs wird aus einem Glucose-6-phosphat durch Oxidation 1 C-Atom als CO2 freigesetzt. Dabei werden 2 NADPH + H+ gebildet (siehe Reaktionsgleichung für den oxidativen Abschnitt oben).
Um alle 6 C-Atome aus dem Glucose-6-phosphat freizusetzen, muss dieses den Weg theoretisch sechsmal durchlaufen. Dabei entstehen 12 NADPH + H+ und es werden 6 H2O verbraucht. Ein weiteres H2O wird benötigt, wenn aus 2 Glycerinaldehyd-3-phosphat-Molekülen unter Abspaltung eines anorganischen Phosphats wieder Glucose-6-phosphat gebildet wird.
Die Summenformel für diese Reaktionen lautet also:
6 Glucose-6-phosphat + 7 H2O + 12 NADP+ → 5 Glucose-6-phosphat + 6 CO2 + Pi + 12 NADPH + H+
Für die vollständige Oxidation eines Glucose-6-phosphat-Moleküls lautet sie:
1 Glucose-6-phosphat + 7 H2O + 12 NADP+ → 6 CO2 + Pi + 12 NADPH + H+
NADPH-Gewinn im Pentosephosphatweg
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)Regulation des Pentosephophosphatwegs
Der Pentosephosphatweg wird über das Schrittmacherenzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase reguliert. Entscheidend für die Geschwindigkeit ist der NADP+-Spiegel. Ist er niedrig, dann fehlt NADP+ als Elektronenakzeptor und der Fluss durch den Stoffwechselweg ist reduziert.
NADP+ und NADPH wirken aber noch auf eine andere Weise regulierend: Sie konkurrieren außerdem kompetitiv um das aktive Zentrum der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (mehr zur kompetitiven Hemmung von Enzymen findest du hier). Ist das NADP+/NADPH-Konzentrationsverhältnis gering, dann wird das aktive Zentrum von NADPH blockiert und umgekehrt. NADPH ist das Signal dafür, dass keine Reduktionsäquivalente für reduktive Biosynthesen benötigt werden.
Der Pentosephosphatweg wird außerdem hormonell durch Insulin stimuliert, das die Transkription der Gene von beteiligten Enzymen induziert und so die Enzymmenge erhöht.
Pentosephosphatweg
Mithilfe dieses Videos (deutsche Sprache) kannst du den Pentosephosphatweg wiederholen (Lernvideo zum Endspurt-Biochemieposter).
Umwandlung von Thiamin in Thiaminpyrophosphat
In den Mitochondrien der Leber wird Thiamin durch die Thiaminkinase in die aktive Form, das Thiaminpyrophosphat (TPP), umgewandelt.
(Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018)
