Glykolyse: Regulation

Der Fluss durch die Glykolyse wird streng kontrolliert und an 2 wichtige Anforderungen der Zelle angepasst:

• den Bedarf an ATP

• den Bedarf an Grundbausteinen, die die Glykolyse für andere Stoffwechselwege wie die Glykogensynthese, die Fettsäuresynthese und den Pentosephosphatweg bereitstellt

Als Kontrollstellen dienen die 3 Enzyme Hexokinase, Phosphofructokinase-1 (das Schlüsselenzym der Glykolyse) und Pyruvatkinase, die nahezu irreversible Reaktionen der Glykolyse katalysieren und daher sowohl katalytische als auch regulatorische Funktion innehaben. Ihre Aktivität wird durch die Bindung von allosterischen Effektoren und kovalente Modifikation durch reversible Phosphorylierung an den Bedarf der Zelle angepasst. Außerdem steigert Insulin die Enzymmenge auf Ebene der Transkription.

Von der Hexokinase gibt es verschiedene Isoenzyme. Die Hexokinasen in Muskel und Gehirn werden durch das Produkt der von ihnen katalysierten Reaktion, Glucose-6-phosphat, allosterisch gehemmt (Produkthemmung; bei dem Isoenzym Glucokinase in der Leber fehlt eine solche Regulation). Wie viel Glucose von der Hexokinase in die Glykolyse eingeschleust wird, wird, abgesehen von der Glucosekonzentration im Blut und in der Zelle, vom -Wert des jeweiligen Isoenzyms bestimmt. Die Regulation erfolgt hier also auch durch die Verteilung der unterschiedlichen Isoenzyme in den Geweben.

Die Phosphofructokinase-1 (PFK-1) wird allosterisch

• gehemmt von Citrat, ATP

• aktiviert von AMP, ADP, Fructose-2,6-bisphosphat

Der allosterische Aktivator Fructose-2,6-bisphosphat wird von dem bifunktionellen Enzym Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-bisphosphatase (PFKFB) gebildet. Die PFKFB unterliegt selbst einer hormonellen Kontrolle durch Insulin und Glucagon, welche die Phosphorylierung der PFKFB und damit ihre Aktivität (Kinase oder Phosphatase) beeinflussen. So wird bei hohem Blutzuckerspiegel über Insulin mehr Fructose-2,6-bisphosphat gebildet, das die PFK-1 stimuliert und die Glykolyse beschleunigt. Glucagon hat die entgegengesetzte Wirkung.

Die Pyruvatkinase wird allosterisch

• gehemmt von ATP, Acetyl-CoA, langkettigen Fettsäuren, Alanin

• aktiviert von Fructose-1,6-bisphosphat

Die Pyruvatkinase der Leber ist außerdem ein interkonvertierbares Enzym, dessen Aktivität zusätzlich durch reversible Phosporylierung kontrolliert wird. Die dephosphorylierte Form besitzt eine höhere Affinität zum allosterischen Aktivator Fructose-1,6-bisphosphat als die phosphorylierte Form und ist daher das aktivere Enzym.