Bauchspeicheldrüse (Pancreas): Sekretion und Funktion

Die Bauchspeicheldrüse (Pancreas) besteht aus einem endokrinen und einem exokrinen Teil. Der endokrine Teil produziert unter anderem die Hormone Insulin und Glucagon, der exokrine Teil Verdauungsenzyme und andere Proteine, die mit dem alkalischen Pankreassekret in den Dünndarm abgegeben werden.

Der exokrine Teil ist ähnlich wie die Speicheldrüse in mehrere 1000 Läppchen gegliedert, die jeweils mehrere Drüsenstücke (Azini) und -gänge enthalten. Diese werden von den Azinuszellen umgeben, die das Pankreassekret produzieren, das über den Ductus pancreaticus ins Duodenum gelangt.

Eine detaillierte Beschreibung des Aufbaus der Bauchspeicheldrüse findest du in der Histologie.

Das Sekret des exokrinen Pankreas ist eine proteinreiche alkalische Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 7–8. Pro Tag werden ca. 1,5 l sezerniert. Das entspricht 5–15 g Protein, verglichen mit dem täglichen Proteinbedarf eines Erwachsenen von 70 g eine nicht unerhebliche Menge. Insgesamt werden über 20 verschiedene Proteine freigesetzt (siehe Tabelle), die sich grob in 3 Gruppen einteilen lassen.

• Zymogene: Es handelt sich um inaktive Vorstufen von Verdauungsenzymen, die im Dünndarm durch Enteropeptidase und Trypsin aktiviert werden (durch limitierte Proteolyse).

• aktive Enzyme: Beispiele sind α-Amylase und Lipasen.

• schützende und regulatorische Proteine: Hierzu gehört Glykoprotein 2 (GP2, das die Re-Endozytose der Vesikelmembran reguliert und sich dann, ähnlich wie das Protein Lithostatin, an Verdauungsenzyme in den Ausführungsgängen anlagert. Trypsininhibitoren schützen vor Selbstverdau und das Pankreatitis-assoziierte Protein wird vermehrt unter pathologischen Bedingungen abgegeben und hat möglicherweise bakteriostatische Wirkung.

Ein weiterer wichtiger Bestandteil des Pankreassekrets ist HCO₃^–, das im Duodenum den Magensaft neutralisiert und die Mizellenbildung erleichtert. Außerdem ist das Pankreassekret reich an Ca²⁺. Dieses stammt aus den Zymogengranula der Azinuszellen, in denen die Ca²⁺-Konzentration im millimolaren Bereich liegt. Dies scheint für adäquate Verpackung und zellulären Transport der Verdauungsenzyme notwendig zu sein.

Die Verdauungsenzyme des Pankreas werden in den Azinuszellen der Drüsenläppchen im unstimulierten Zustand in niedriger Rate konstitutiv produziert und durch Exozytose freigesetzt. Allerdings wird selbst bei längerer Stimulation nur ein Teil der vorhandenen Enzyme abgegeben (ca. 10–20 % pro Stunde), so dass eine große Enzymreserve besteht (besonders für kohlenhydrat- und proteinreiche Nahrung). Die Azinuszellen haben eine der höchsten Proteinsyntheseraten aller menschlichen Zellen.

α-Amylasen spalten Glykogen und Stärke bis zum Trisaccharid Maltotriose und zu den Disacchariden Maltose und Isomaltose und sie führen die bereits im Mund begonnene Zerlegung der Kohlenhydrate weiter.

Sie spalten die Nucleinsäuren in Nucleotide. Die Basen werden dann resorbiert und über den Salvage Pathway in den Nucleotidstoffwechsel eingeschleust.

Sie spaltet die Triacylglycerine meist in 2 freie Fettsäuren und β-Monoacylglycerin. Das Enzym muss vorher durch eine Colipase, die den Kontakt zu Lipidgrenzflächen vermittelt und so das aktive Zentrum der Pankreaslipase freigibt, aktiviert werden. Bei akuter Schädigung des Pankreas kann die Pankreaslipase in erhöhter Konzentration im Blutplasma und im Urin nachgewiesen werden.

Sie spaltet Phospholipide in Glycerin, Fettsäuren und die jeweilige organische Verbindung.

Sie spaltet Cholesterinester in freies Cholesterin und Fettsäuren.

Die Endopeptidasen Trypsin und Chymotrypsin gehören beide zu den Serinproteasen. Sie spalten die Proteine innerhalb der Polypeptidkette hydrolytisch hinter bestimmten Aminosäuren. Trypsin spaltet hinter den basischen Aminosäuren Arginin und Lysin, Chymotrypsin dagegen hinter den aromatischen Aminosäuren Tryptophan und Phenylalanin. Beide Endopeptidasen haben ein pH-Optimum zwischen 7 und 8 (im Gegensatz zu Pepsin im Magen mit einem pH-Optimum unter 3).

Die Vorstufen von Trypsin und Chymotrypsin sind Trypsinogen bzw. Chymotrypsinogen. Eine Enteropeptidase (Enterokinase) spaltet ein N-terminales Peptid von der Vorstufe ab und aktiviert sie damit.

Die Exopeptidasen Carboxypeptidase A und B spalten die Aminosäuren hydrolytisch vom Carboxylende der Proteinketten ab. Carboxypeptidase A spaltet aromatische Aminosäuren ab, Carboxypeptidase B dagegen basische Aminosäuren. Beide Enzyme benötigen Zink als Cofaktor.

Die Aktivierung der inaktiven Vorstufen Procarboxypeptidase A bzw. Procarboxypeptidase B erfolgt durch limitierte Proteolyse.

Sie spalten das Protein Elastin. Die Vorstufen der Elastasen heißen Proelastasen und werden ebenfalls durch limitierte Proteolyse aktiviert.

Die Azinuszellen des exokrinen Pankreas produzieren zusammen mit den Verdauungsenzymen ein Cl⁻-reiches Primärsekret. Von den Epithelzellen der Ausführungsgänge werden mit zunehmender Sekretionsrate in der digestiven Phase große Mengen eines NaHCO₃-reichen, alkalischen Sekrets sezerniert, das im Duodenum den sauren Chymus aus dem Magen neutralisiert und das pH-Optimum für die pankreatischen Enzyme herstellt.

Die Konzentrationen der beiden wichtigsten Kationen Na⁺ und K⁺ im Sekret bleiben konstant, während sich die Konzentrationen der Hauptanionen HCO₃^– und Cl⁻ gegenläufig verändern: Mit zunehmender Sekretionsrate nimmt die Cl⁻-Konzentration ab und nähert sich einem Minimum, die HCO₃^–-Konzentration steigt gleichzeitig an und nähert sich einem Maximum. Sie kann dabei bis auf ca. 150 mmol/l ansteigen. Bei starker Sekretion steigt der pH-Wert daher bis auf 8,2 an.

Bildung und Sekretion des Natriumhydrogencarbonats

HCO₃^– wird in den Zellen des Ausführungsgangs produziert und von ihnen ins Lumen abgegeben. Es wird entweder direkt aus dem Blut über einen Na⁺-HCO₃^–-Cotransporter (pNBCe1) aufgenommen oder CO₂ gelangt aus dem Blut in die Zellen und wird dort von der Carboanhydrase in HCO₃^– umgewandelt (CO₂ und H₂O → H₂CO₃ → HCO₃^– + H⁺). Eine Na⁺/K⁺-ATPase baut den Ionengradienten auf, über den H⁺ über einen basolateralen Na⁺/H⁺-Antiporter wieder entfernt wird. Das HCO₃^– gelangt dann im Austausch gegen Cl⁻ über einen luminalen Cl^–/HCO₃^–-Antiporter ins Ganglumen. Für dessen Funktion muss über einen CFTR-Kanal (ein ABC-Transporter) und Ca²⁺-aktivierte Cl^–-Kanäle (ORCC, outward rectifying chloride-channel) ausreichend Cl⁻ zurück ins Ganglumen transportiert werden. Na⁺ und H₂O folgen passiv parazellulär. In den Gängen wird also NaHCO₃ und Wasser sezerniert. Die luminale Cl^–-Konzentration sinkt (Cl^– wird „verdünnt“) und die HCO₃^–-Konzentration steigt. Die Cl^–-Konzentration sinkt umso mehr, je stärker die HCO₃^–-Sekretion ist. Sie kann bis auf Werte von 40–50 mmol/l fallen und die HCO₃^–-Konzentration kann Werte über 120 mmol/l erreichen, sodass der pH-Wert auf ca. 8,1 ansteigt. Mit steigender Sekretionsrate und entlang des Ausführungsgangs gelangt so ein immer HCO₃^–-reicheres und alkalischeres Sekret in das Duodenum.

Im Gegensatz zum Mundspeichel ist das Pankreassekret unabhängig von der Sekretionsrate immer isoton zum Blutplasma.

Blick in die Klinik:

Mukoviszidose

Bei der Mukoviszidose (cystische Fibrose) liegt eine Mutation im CFTR-Gen vor, das den spezifischen Cl^–-Kanal codiert. Dadurch ist der Cl⁻-Ausstrom aus den Pankreasgangzellen ins Lumen stark vermindert. Die Cl^–-Konzentration in der Zelle steigt, weshalb der Transport von HCO₃^– ins Lumen über den HCO₃^–/Cl^–-Antiporter an der luminalen Membran gestört ist. Da die Cl⁻-Konzentration im Lumen die treibende Kraft für das osmotisch nachströmende Wasser ist und der HCO₃^–/Cl^–-Austausch nicht mehr erfolgt, ist das Pankreassekret entsprechend zähflüssig und weniger alkalisch. Letzteres führt dazu, dass der ins Duodenum gelangte saure Mageninhalt nicht mehr ausreichend neutralisiert werden kann und im Duodenum eine erhöhte H⁺-Konzentration vorliegt. Das Pankreasgewebe kann durch Verlegung der Ausführungsgänge mit zähem Schleim irreversibel geschädigt werden.

Die Therapie erfolgt symptomatisch durch Substitution der Pankreasenzyme.

Eine Ausnahme sind die Schweißdrüsen: Dort ist der CFTR-Kanal hauptsächlich für die Aufnahme von Cl^– in die Zellen verantwortlich. Patienten mit Mukoviszidose weisen im Vergleich zu Gesunden deshalb einen kochsalzreicheren Schweiß auf. Diese Tatsache wird diagnostisch zur Erkennung von Mukoviszidose genutzt.

Lerntipp:

Achtung, klinische Prüfungsfragen im Physikum! Mukoviszidose und Alkoholabusus sind beliebte Themen des IMPP.

Die Sekretionsfunktion des exokrinen Pankreas wird ähnlich wie die des Magensafts sowohl humoral als auch neuronal gesteuert. Die Sekretion schwankt in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme stark. In der kephalen Phase reichen die Vorstellung, der Anblick und Geruch einer appetitlichen Mahlzeit aus, um, vermittelt durch den N. vagus (über Acetylcholin), die Sekretion besonders der Verdauungsenzyme im Pankreas zu steigern.

Gehemmt wird die Pankreassekretion durch die Nn. splanchnici (Sympathikus), Somatostatin, Glucagon und pankreatisches Polypeptid (PP).

Mehrere Mechanismen schützen das Pankreasgewebe vor den Verdauungsenzymen, die es produziert:

• Einige der proteolytischen Enzyme werden in Form von inaktiven Vorstufen (Zymogenen) sezerniert. Ihre Aktivierung erfolgt erst im Duodenum durch Trypsin.

• Die Membranen der Exozytosegranula sind undurchlässig für Proteine, sodass ein „Auslaufen“ der Enzyme verhindert wird.

• Zusätzlich verhindert ein Trypsininhibitor in den Exozytosegranula und in den Ausführungsgängen eine vorzeitige Aktivierung der Proteasen.

• „Frühreife“ Enzyme, die bereits innerhalb der Zelle aktiviert wurden, werden von Nicht-Verdauungsproteasen erkannt und eliminiert.

Lipase, Amylase und die Ribonucleasen werden in aktiver Form sezerniert. Die Pankreaslipase wird aber nur in Gegenwart von Ca²⁺ und Colipasen aktiv. Deren Aktivierung wiederum erfolgt aus Procolipasen des Pankreassaftes durch Trypsin im Duodenum.

Die Pankreassekretion passt sich wie die Magensäureproduktion dem Bedarf an. In der interdigestiven Phase herrscht eine basale Sekretion. Die basale Enzymsekretion schwankt mit den MMC-Phasen. Dadurch wird gewährleistet, dass noch verdaubares Material aus dem Magen im Dünndarm weiterverarbeitet wird. Während der MMC-Phase 1 ist die Sekretionsrate minimal. In Phase 2 mit der Motilität im Duodenum steigt sie an, wobei möglicherweise CCK eine Rolle spielt. In Phase 3 ist die Sekretion maximal, in Phase 4 fällt sie wieder ab. Der wichtigste Regulator ist der Parasympathikus, da nach Denervierung diese Koordination fast vollständig verschwindet. Über α-adrenerge Wege wird die interdigestive Sekretion gehemmt. In der digestiven Phase steigt die Sekretion um das 5–20-Fache an. Wie beim Magen können hier 3 Phasen unterschieden werden.

Kephale Phase: Die kephale Phase ist kurz und kann bereits mit dem Gedanken an die Nahrungsaufnahme oder dem Anblick bzw. Geruch der Nahrung beginnen, spätestens jedoch beim Kontakt mit der Mundschleimhaut. Wahrscheinlich führt Stimulation hypothalamischer Areale zur Aktivierung eines Reflexbogens, der letztendlich über postganglionäre cholinerge Fasern des N. vagus und M₃-Cholinozeptoren die Pankreasfunktion anregt. Es kommt zu einem leichten Anstieg der Flüssigkeits- und HCO₃^–-Sekretion, und die Enzymsekretion steigt auf ca. 25 % ihres Maximalwertes.

Gastrale Phase: Nach dem Schlucken beginnt die gastrale Phase. In dieser Phase bewirkt die Magendehnung über vagovagale Reflexe und vermutlich auch die Gastrinausschüttung eine Sekretionssteigerung um weitere 10–20 %.

Intestinale Phase: Die intestinale Phase beginnt mit der Magenentleerung. Durch den sauren Chymus sinkt der pH-Wert im Duodenum, wodurch die HCO₃^–-Sekretion angeregt wird. Die Enzymsekretion erreicht ihren maximalen Wert. Mehrere Mechanismen tragen dazu bei:

• HCl, Gallensalze und Fettsäuren stimulieren an S-Zellen die Sekretinfreisetzung.

• Fettsäuren, Peptide und Aminosäuren stimulieren I-Zellen zu vermehrter CCK-Freisetzung.

• Lipide und Proteinspaltprodukte führen zur Aktivierung eines vagovagalen entero-pankreatischen Reflexes.