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Filo-, Toga- und Matonaviridae

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  • Lesezeit: 12 min
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Steckbrief

Filoviridae

Filoviren sind (-) RNA-Viren. Es gibt zwei sehr gefährliche humanpathogene Arten: Marburg-Virus und Ebola-Virus. Beide Viren rufen starkes hämorrhagisches Fieber hervor. Es gibt keine kausale Therapie, die Letalität liegt beim Ebola-Virus bei 90 %. Die Erkrankungen sind selten und erfolgen hauptsächlich durch Schmierinfektion. Der direkte oder indirekte Nachweis der Erreger ist nach §7 IfSG meldepflichtig.

Togaviridae (Alphavirus)

In dieser Familie gibt es nur das Genus Alphavirus mit über 30 Spezies [(+) ssRNA]. Die Erreger werden durch blutsaugende Vektoren übertragen. Infektionen sind in Europa selten, müssen aber als Reiseerkrankung berücksichtigt werden. Durch die zunehmende Verbereitung der Vektoren kann es auch zur Zunahme der Übertragungen in Europa kommen.

Matonaviridae (Rubellavirus)

In dieser Familie ist der Rubellavirus, der Erreger der Röteln der einzige Vertreter. Er ist ebenfalls ein (+) RNA-Virus. Besonders eine konnatale Infektion mit Rubella ist gefährlich, da hier schwere Embryopathien die Folge sein können. Das Virus und die Erkrankung sind weltweit verbreitet. Als Prophylaxe dient eine Impfung (MMR-Impfung), die von der STIKO empfohlen wird. Es besteht eine Meldepflicht nach §6 und §7 IfSG.

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    Filoviridae

    Filoviren sind Viren mit linearer ss-RNA. Sie sind kubisch und haben eine Hülle. Sie können bis zu 14 000 nm (14 µm) lang werden.

    Klassifikation

    Es gibt 2 (sehr gefährliche) humanpathogene Gattungen: Das Marburg-Virus (Marburg Virus, Ravn Virus), welches in Zentralafrika vorkommt, und das Ebola-Virus mit 6 Spezies in Zaire, Bundibugyo, Sudan, Taï Forest, Reston und Bombali).

    Image description
    Struktur des Marburg-Virus

    Filoviren zeichnen sich durch eine lange fadenförmige Struktur aus. Die genomische RNA (gRNA) ist helikal angeordnet und von einem Komplex von Proteinen eingeschlossen. Das NP-Protein verpackt die Nucleinsäure. Damit assoziiert ist das Protein VP35 (P) – ein Kofaktor für das L-Protein, welches für die Replikation der viralen Gene zuständig ist. Außerdem zählt das VP30 zu diesem Komplex. In der Hülle findet sich schließlich das glykosylierte Protein GP als viraler Rezeptor zur Adsorption an der Wirtszelle.

    (Hof, Schlüter, Dörries, Duale Reihe Medizinische Mikrobiologie, Thieme, 2019)
    Replikationszyklus

    Das Virus wird durch Endozytose in die Zielzelle aufgenommen. Als Rezeptoren dienen dem Virus u.a. Heparansulfat, Proteoglykane und Toll-like-Rezeptoren. Das membranständige virale Glykoprotein (GP) vermittelt dann die Fusion der viralen Hülle mit der Endosomenmembran. Anschließend werden mithilfe des L-Proteins die viralen Gene transkribiert. Das L-Protein ist mit weiteren Strukturproteinen (NP, P) zu einem replikativen Komplex zusammengelagert. Sobald ausreichend NP-Protein produziert worden ist, werden die Start- und Stoppsequenzen der einzelnen Gene überlesen und es entstehen antigenomische RNAs, die als Matrize zur Synthese neuer genomischer RNA-Moleküle dienen. Die neuen genomischen RNA-Moleküle werden mit Nucleokapsidproteinen zusammengebaut. Das Glykoprotein GP lagert sich mit seinen Transmembrandomänen in die Zellmembran der Wirtszelle ein und direkt darunter ordnet sich das Matrixprotein M (VP40) an. Zur Knospung neuer Viruspartikel lagern sich die Nucleokapside mit der gRNA an das VP40 an und die Viruspartikel werden durch Abschnüren freigesetzt.

    Marburg-Virus, Ebola-Virus

    Klinik

    Starkes hämorrhagisches Fieber mit Verbrauchskoagulopathie, massiven Organ- und Hautblutungen, die terminal zum Exitus im Schockzustand führen.

    Pathogenese

    Die Pathogenese der Infektion ist nur teilweise geklärt. Möglicherweise werden Makrophagen infiziert, die vermehrt systemisch wirkende Zytokine ausschütten. Dadurch können erhöhte Gefäßpermeabilität, interstitielle pulmonale Ödeme, Fehlfunktionen der Nierentubuli und Schock-Syndrom entstehen.

    Nachweis

    Der Nachweis der Viren erfolgt durch Isolierung und Zucht. Außerdem kommen RT-PCR und serologische Methoden zum Einsatz.

    Vorsicht:

    Der Nachweis darf nur im Hochsicherheitslabor durchgeführt werden.

    Therapie

    Bisher kausal nicht möglich. Durch den Ebola-Ausbruch 2014–2016 wurde die Impfstoffentwicklung allerdings entscheiden vorangetrieben. Als erste Ebola-Vakzine ist der Vesicular Stomatitis Virus (VSV) basierte rVSV-ZEBOV Impfstoff gegen Zaire Ebola-Virus durch die Europäische Kommission am 11.11.2019 für Europa zugelassen. Die Genehmigung der EMA für das Inverkehrbringen eines weiteren Adenovirus-basierten Ebola-Impfstoffes (Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo) wurde im November 2019 erteilt. Beide Impfstofe werden von der WHO für den Gebrauch bei Ebola-Ausbrüchen empfohlen. Weitere mögliche Therapeutika in der Entwicklung sind Antikörper (z.B. REGN-EB3, bestehend aus 3 humanen monoklonalen Antikörpern, und mab114, ein rekombinant humaner Antikörper, gegen Ebola Virus Glykoprotein; ZMAPP, ein Gemisch aus 3 murin/human chimerien Antikörpern) oder das Nukleosidanalog Remdesivir (GS-441524).

    Krankheitsfolgen

    Die Letalitätsrate bei Marburg-Virus liegt bei ca. 50% (24 bis 88%), bei Ebola-Virus bei ca. 50% (25 bis 90% bei den letzten Ausbrüchen).

    Epidemiologie

    Seit der Entdeckung des Marburg Virus und Ebola Virus 1967 bzw. 1976 gab es mehr als 40 Ausbrüche. In Westafrika gab es 2014–2016 den bisher größten Ebola-Ausbruch der Geschichte. In den betroffenen Ländern (Guinea, Liberia und Sierra Leone) erkrankten  28 616 Menschen und 11 310 Menschen starben. Bei dem Ebola-Ausbruch im Kongo 2018–19 sind bislang 3431 Menschen erkrankt und 2 253 Menschen gestorben (Stand Februar 2020, bisher noch keine ENtwarnung).

    Die Übertragung erfolgt hauptsächlich durch Schmierinfektion. Als Infektionsquelle gelten Affen, das Reservoir ist unbekannt.

    Meldepflicht

    Der Verdacht auf, Erkrankung an und Tod durch durch virusbedingtes hämorrhagisches Fieber (VHF) sind nach § 6 IfSG meldepflichtig. Ebenso ist der direkte oder indirekte Nachweis der Erreger, soweit die Nachweise auf eine akute Infektion hinweisen, nach § 7 IfSG meldepflichtig.

    Togaviridae (Alphavirus)

    Klassifikation

    Togaviren sind Viren mit linearer ss-RNA. Ihre RNA ist in ein ikosaedrisches Kapsid verpackt, und sie haben eine Hülle.

    Es gibt nur das Genus Alphavirus mit > 30 Spezies, darunter sowohl human- und tierpathogene Spezies. Sie werden in der Regel durch Vektoren übertragen (Arboviren, arthropode born virus). Alphaviren werden in die der Neuen Welt (meist encephalitogen, z.B. Eastern-/Western-/Venezuelian Equine Virus (EEEV/WEEV/VEEV) u.a.) und der Alten Welt (meist arthritogen, z.B. Sindbis Virus (SbV), Semliki Forest Virus (SFV), Chikungunya Virus (CHIKV), Ross River Virus (RRV), Barmah Forest Virus (BFV), Mayaro Virus (MV), O’Nyong Nyong Virus (ONNV) u.a.) – eingeteilt. Die Ausbreitung des CHIKV nach Amerika seit 2013 zeigt allerdings die Dynamik der möglichen Verbreitung. Aufgrund serologischer Kreuzreaktivität werden 6 bis 8 Serokomplexe unterschieden.

    Das bis 2019 zur Familie der Togaviridae dazu gezählte Genus Rubivirus (mit der einzigen Spezies: Rubellavirus) wird nun der Familie der Matonaviridae zugeordnet.

    Epidemiologie

    Alphaviren werden durch blutsaugende Vektoren auf den Menschen übertragen. Infektionen sind in Europa selten, müssen aber als Reiseerkrankung berücksichtigt werden. Mit der zunehmenden Ausbreitung von Vektoren (z.B. Aedes albopictus) kann es auch in Europa zu einer möglichen Zunahme von Alphaviren – wie dem CHIKV, für das autochtone Fälle in Italien seit 2007 bekannt sind – kommen. Eine im Jahr 2005 beschrieben E1-Mutation (A226V) im CHIKV der East/Central/South-African Linie wird für eine verbesserte Übertragung durch den Vektor A. albopicus und damit die Ausbreitung des Erregers mitverantwortlich gemacht.

    Im Jahr 2018 wurden in Deutschland 26 importierte Chikungunyavirus-Erkrankungen dem RKI übermittelt.

    Klinik

    Enzephalitis, Arthritis mit grippeähnlicher Symptomatik, , in der Regel vektorübertragene Arbovirosen.

    Nachweis

    Antigennachweis, PCR oder Erregernachweis (durch Anzucht, nur in Speziallaboren).

    Therapie

    Kausal nicht möglich. Vakzine sind erst in der Phase der klinischen Testung (z.B. VLA1553, eine lebend attenuierte Chikungunya Vakzine).

    Krankheitsfolgen

    In manchen Fällen (z.B. EEEV) Letalität bis zu 70% nach wenigen Tagen. Chikungunya-Fieber kann zu chronischer Polyarthralgie (Gelenkbeschwerden > 6 Wochen) führen.

    Prophylaxe

    Vermeiden von Insektenstichen.

    Meldepflicht

    Erkrankung an und Tod durch virusbedingte Meningoenzephalitiden und Verdacht auf, Erkrankung an und Tod durch virusbedingtes hämorrhagisches Fieber sind nach § 6 IfSG meldepflichtig, ebenso der direkte oder indirekte Virusnachweis nach § 7 IfSG.

    Gemäß § 7 IfSG ist der direkte oder indirekte Nachweis von Chikungunya-Virus, Dengue-Virus, West-Nil-Virus, Zika-Virus und sonstigen Arboviren namentlich meldepflichtig.

    Matonaviridae (Rubellavirus)

    Matonaviren sind Viren mit linearer ss-RNA. Ihr Nukleokapsid ist kubisch und sie haben eine Hülle. Diese Familie wurde 2019 in Abgrenzung zur Familie der Togaviridae neu begründet (s.o.).

    Es gibt nur das Genus Rubellavirus, den Erreger der Röteln.

    Image description
    Struktur des Rubellavirus

    Das Genom ist in ein ikosaedrisches Kapsid verpackt, welches aus Homodimeren des Kapsidproteins C gebildet wird. In der Hülle finden sich die beiden, als Heterodimere zusammengelagerten Proteine E1 und E2, die wiederum zu Trimeren zusammengelagert sind. Für die Adsorption an der Zielzelle ist das E1-Glykoprotein zuständig.

    (aus Hof, Schlüter, Dörries, Duale Reihe Medizinische Mikrobiologie, Thieme, 2019)
    Replikationszyklus

    Das Virus wird über Endozytose aufgenommen (die Rezeptoren dafür sind verschieden). Durch Umlagerung der E1-/E2-Proteine im sauren Milieu des Endosoms wird die Fusion mit der Endosomenmembran vermittelt und das Kapsid gelangt in die Wirtszelle. Wie die RNA aus dem Kapsid freigesetzt wird, ist nicht bekannt.

    Die RNA wird in ein Polyprotein translatiert, welches sich autoproteolytisch in die für die Virusreplikation nötigen Proteine spaltet. Der weitere Replikationsweg verläuft ähnlich wie bei den Coronaviren. Allerdings können bei den Togaviren die neuen Viruspartikel nicht nur im endoplasmatischen Retikulum zusammengesetzt werden, sondern auch direkt an der Plasmamembran. Von dort werden sie direkt nach draußen abgeschnürt.

    Klinik

    Röteln; konnatale Infektion mit Embryopathien wie dem Gregg-Syndrom.

    Pathogenese

    Das Virus dringt in den Respirationstrakt ein und befällt nach einer Replikationsphase in den lymphoiden Geweben des Nasopharynx die regionalen Lymphknoten des Respirationstrakts. Dort vermehrt es sich weiter und es kommt zu einer Virämie, die als Lymphadenopathie sichtbar wird. Etwa 8 Tage nach der Infektion erscheint das Virus im Blut und wird mit dem Stuhl und im Nasopharynx ausgeschieden. Durch die hämatogene Streuung gelangt es ca. 10 Tage nach dem Eindringen in den Körper in die Haut, wo es die typischen Exantheme hervorruft. Jetzt wird das Virus auch mit dem Urin ausgeschieden.

    Nachweis

    Der Nachweis erfolgt über RT-PCR, Antikörpernachweis mit EIA (IgG, IgM), IgG-Avidität, Immunoblot oder Hämagglutinationshemmtest.

    Therapie

    Eine Therapie ist kausal nicht möglich und symptomatisch i.d.R. nicht nötig.

    Krankheitsfolgen

    Konnatale und perinatale Infektionen führen zu schwerwiegenden Embryopathien. Eine nachgewiesene Rötelninfektion während der Frühschwangerschaft wird als medizinische Indikationen für eine Interruptio angesehen.

    Epidemiologie

    Die Erkrankung ist weltweit verbreitet. Ohne allgemeine Impfung sind bis zum 10. Lebensjahr ca. 50 % aller Kinder betroffen.

    In den letzten Jahren wurden in Deutschland ca. 30–200 Fälle von Röteln pro Jahr gemeldet, wobei die tatsächliche Fallzahl wahrscheinlich höher liegt. Da die Symptomatik (postnatal) häufig milde verläuft und kein Arztkontakt erfolgt.

    Vor der Einführung der Impfung waren pro Jahr > 100 Fälle von konnatalen Röteln zu verzeichnen, inzwischen kommen in Industriestaaten nur noch vereinzelte Fälle vor. In Deutschland wurden dem RKI von 2014 bis 2018 keine Fälle von konnatalen Röteln gemeldet.

    Prophylaxe

    Die STIKO empfiehlt eine Schutzimpfung durch trivalente Vakzine (Lebendimpfstoff) gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR-Impfung) im 11.–14. und 15.–23. Lebensmonat (auch für Jungen). Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter ist eine (erneute) Auffrischung mit dem Kombinationsimpfstoff indiziert, wenn diese nicht oder nur einmal geimpft wurden bzw. der Impfstatus unklar ist. Seit 2006 ist auch ein Masern-Mumps-Röteln-Varizellen-Kombinationsimpfstoff (MMRV-Vakzine) verfügbar.

    Ungeimpfte Frauen im gebärfähigen Alter sollten zweimalig gegen MMR geimpft werden.

    Bei Frauen sollte zum Zeitpunkt der Impfung keine Schwangerschaft bestehen (Lebendimpfstoff!), allerdings ergibt sich bei versehentlicher Impfung in der Schwangerschaft keine medizinische Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch, da bislang weder für die Schwangere noch für den Fetus negative Folgen beobachtet wurden.

    Die WHO hat das Ziel, Röteln und Masern bis Ende 2020 in mindesten 5 WHO-Regionen ausgerottet zu haben.

    Meldepflicht

    Der Krankheitsverdacht, die Erkrankung an und der Tod durch Röteln einschließlich der Rötelnembryopathie sind  nach § 6 IfSG namentlich meldepflichtig. Ebenso sind der direkte und indirekte Nachweis des Rubellavirus nach § 7 namentlich meldepflichtig.

    Enzephalitis

    Eine Enzephalitis ist eine Entzündung des Hirngewebes, die sich mit mit meningitischen Symptomen wie Kopfschmerzen, Fieber und Verwirrtheit sowie zusätzlich mit epileptischen Anfällen und Wesensänderung äußert.

    Arthritis

    Eine Arthritis ist eine Gelenkentzündung. Je nach Anzahl der betroffenen Gelenke unterscheidet man: Monarthritis (1 Gelenk), Oligoarthritis (2–4 Gelenke) und Polyarthritis (> 4 Gelenke).

    Röteln

    Röteln sind eine weltweit verbreitete, exanthematische Viruskrankheit mit Lymphadenopathie, die postnatal regelhaft mild verläuft, aber bei pränataler Infektion eine schwere Embryopathie auslösen kann.

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