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        1. Steckbrief
        2. Grundlagen
        3. Calcineurin-Inhibitoren
        4. mTOR-Inhibitoren
        5. IMPP-Fakten im Überblick
      • TNF-α-Antagonisten und weitere Biologicals K
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Immunophilin-Modulatoren

  •  IMPP-Relevanz
  • Lesezeit: 15 min
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Steckbrief

Immunophilin-Modulatoren vermitteln im Komplex mit körpereigenen Immunophilinen (Cyclophiline, FK506-bindende Proteine [FKBP]) eine immunsuppressive Wirkung. Sie werden unterteilt in:

  • Calcineurin-Inhibitoren und

  • mTOR-Inhibitoren.

Calcineurin-Inhibitoren: Wirkstoffe sind z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus. Sie wirken, indem sie einen Komplex mit Cyclophilinen oder FKBP-12 bilden. Dieser Komplex bindet an Calcineurin, wodurch die Synthese zahlreicher Zytokine, v.a. von IL-2 blockiert wird. Folge ist, dass u.a. die antigeninduzierte Aktivierung der T-Zellen unterbleibt. Indikation ist die Immunsuppression z.B. nach Organtransplantation oder bei Neurodermitis. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen u.a. Hyperlipidämie, Tremor, Hypertonie und Nierenfunktionsstörungen. Kontraindikationen sind z.B. eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder teilweise auch eine Kombination mit Johanniskraut. Wechselwirkungen bestehen beispielsweise mit Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4.

mTOR-Inhibitoren: Wirkstoffe sind z.B. Sirolimus und Everolimus. Sie wirken, indem sie einen Komplex mit FKBP-12 bilden. Dieser bindet an mTOR, wodurch die Signaltransduktion von IL-2 blockiert wird. Folge ist eine Arretierung des Zellzyklus und ein Proliferationsstopp der T-Zellen. Indikationen sind ebenfalls die Immunsuppression z.B. nach Organtransplantation oder die Beschichtung von Stents. Unerwünschte Wirkungen sind z.B. Pneumonie, Thrombozytopenie oder Tachykardie. Kontraindikation ist eine Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoff. Wechselwirkungen bestehen u.a. mit Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4.

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Wirkmechanismus der Immunophilin-Modulatoren

Die Stimulation des T-Zell-Rezeptors, z.B. durch antigenpräsentierende Zellen, aktiviert normalerweise die Phosphatase Calcineurin, die NFAT dephosphoryliert. Das unphosphorylierte NFAT kann nun in den Zellkern translozieren und die Expression von Zytokingenen stimulieren. Die Stimulation des IL-2-Rezeptors führt über die Aktivierung der Kinase mTOR zur Proliferation von T-Zellen. Die Immunophilin-Modulatoren Ciclosporin oder Tacrolimus bilden Komplexe mit den Immunophilinen Cyclophilin bzw. FKBP12. Diese Komplexe hemmen Calcineurin. Die Modulatoren Sirolimus und Everolimus bilden einen Komplex ebenfalls einen Komplex mit FKBP12. Der Komplex hemmt jedoch mTOR, eine für den Zellzyklus essenzielle Kinase. Durch die Hemmung kommt es zu einer Arretierung des Zellzyklus von T-Zellen.

(aus Hedegen, Kurzlehrbuch Pharmakologie, Thieme, 2013 )
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    Grundlagen

    Definition:
    Immunophilin-Modulatoren

    Immunophilin-Modulatoren sind immunsuppressive Substanzen, die an körpereigene Proteine binden. Dadurch werden intrazelluläre Signalwege blockiert bzw. Zellfunktionen, besonders von Immunzellen, verändert.

    Immunophiline sind zelluläre Proteine und zählen zu den Rotamasen. Dabei handelt es sich um Enzyme, die die räumliche Proteinfaltung (genauer: die cis/trans-Umwandlung von Prolin-Peptidbindungen) katalysieren. Sie besitzen also die Funktion von Chaperonen. Außerdem binden sie bestimmte Immunsuppressiva, die Immunophilin-Modulatoren. Nach ihren pharmakologisch wirksamen Liganden unterscheidet man zwei Gruppen von Immunophilinen:

    • Cyclophiline: Ligand ist der Modulator Ciclosporin

    • FK506-bindende Proteine (FKBPs): Liganden sind die Modulatoren Tacrolimus (Syn: FK506), Pimecrolimus, Sirolimus, Everolimus

    vermitteln nur im Komplex mit einem Immunophilin eine immunsuppressive Wirkung. Man unterscheidet : und .

    Rheumatoide Arthritis (RA)

    Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-entzündliche, autoimmune Systemerkrankung, die ausgehend von einer destruierenden Synovialitis zu einer progredienten Zerstörung des Gelenks führt und mit extraartikulären Manifestationen einhergehen kann.

    Atopisches Ekzem

    Das atopische Ekzem ist eine nichtinfektiöse, chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die zum Formenkreis der atopischen Erkrankungen zählt und Folge einer anlagebedingten Überempfindlichkeit der Haut ist. Die Hautläsionen sind je nach Alter und Akuität unterschiedlich ausgeprägt und gehen meist mit starkem Juckreiz einher.

    Tremor

    Bei einem Tremor handelt es sich um unwillkürliche Bewegungen mit rhythmischen Kontraktionen entgegengesetzt wirkender Muskeln. Der Ruhetremor tritt in vollständiger Entspannung auf, der Haltetremor unter Beibehaltung einer bestimmten Position und der Intentionstremor (zerebellärer Tremor, Zieltremor) erst beim Ausführen von Zielbewegungen.

    Erbrechen

    Beim Erbrechen kommt es zu einer retrograden Entleerung von Magen-Darm-Inhalt durch den Mund. Im Unterschied zur Regurgitation erfolgt Erbrechen durch Aktivierung des Brechzentrums.

    Diarrhö

    Diarrhö ist definiert durch Stuhlgänge, die zu häufig (> 3 ×/d), in zu großer Menge (> 250 g/d) und mit zu großem Flüssigkeitsanteil (> 75 % Wasser) auftreten.

    Fieber

    Unter Fieber versteht man eine Erhöhung der Körperkerntemperatur auf Werte > 38,0°C, die durch eine veränderte hypothalamische Wärmeregulation hervorgerufen wird (Sollwertverstellung). Bei einer Temperatur von 37,1–37,9°C spricht man von subfebrilen Temperaturen.

    Leukopenie

    Die Leukopenie bezeichnet eine Verringerung der Leukozytenzahl. Ursachen können ein vermehrter Leukozytenabbau in der Milz, eine Leberzirrhose oder immunologische Vorgänge sein.

    Thrombozytopenie

    Die Thrombozytopenie bezeichnet ein Absinken der Thrombozytenzahl auf < 150 000 Zellen/μl.

    Anämie

    Definitionsgemäß spricht man von einer Anämie, wenn der Hämoglobingehalt (Hb), der Hämatokrit (Hct, Hkt oder HK) oder die Erythrozytenzahl erniedrigt sind:

    • Hb < 12,0 g/dl (Frau) bzw. Hb < 14,0 g/dl (Mann)

    • Hkt < 37% (Frau) bzw. Hkt < 41% (Mann)

    • Erythrozytenzahl: < 4,1 Mio./µl (Frau) bzw. < 4,5 Mio./µl (Mann).

    Ödem

    Unter einem Ödem versteht man eine pathologische Ansammlung von Flüssigkeit im Interstitium.

    Parästhesie

    Eine Parästhesie ist eine spontan oder bei leichter Berührung auftretende sensible Empfindung, die in der Regel als unangenehm wahrgenommen wird (z.B. Kribbeln, Brennen, Kältegefühl).

    Hyperurikämie

    Hyperurikämie ist definiert durch einen Harnsäurespiegel > 7 mg/dl beim Mann und > 6 mg/dl bei der Frau.

    Hyperkaliämie

    Erhöhte Kalium-Konzentration im Blut. Von einer Hyperkaliämie spricht man ab einem Serumkalium > 5,0 mmol/l.

    Hypomagnesiämie

    Verminderte Magnesiumkonzentration im Serum. Von Hypomagnesiämie spricht man bei einem Serummagnesium < 0,7 mmol/l.

    Hyperglykämie

    Bei der Hyperglykämie handelt es sich um einen Anstieg des Blutglukosewerts über den Normalbereich (> 140 mg/dl bzw. > 7,8 mmol/l).

    Flush (Flush-Symptom)

    Eine plötzlich auftretende Rötung der Haut im Gesicht und am Oberkörper wird als Flush bezeichnet. Der Flush gehört zu den vasomotorischen Erythemen.

    Hirsutismus

    Unter Hirsutismus versteht man eine vermehrte Körperbehaarung vom männlichen Typ (an Bauch, Brust, Innenseite Oberschenkel und Gesicht) bei der Frau infolge gesteigerter Androgenproduktion oder -wirkung.

    Hypertrichose

    Hypertrichose bezeichnet eine nicht-androgenabhängige vermehrte Körperbehaarung mit Umwandlung nichtpigmentierter Vellushaare in dicke, pigmentierte Terminalhaare.

    Myalgie

    Der Begriff Myalgie bezeichnet Muskelschmerzen.

    Akinesie (Akinese)

    Die Akinesie ist die Maximalvariante einer Hypokinesie (Bewegungsarmut).

    Aphasie

    Eine Aphasie ist eine erworbene Störung der Sprache, d.h. der Sprachproduktion und/oder des Sprachverständnisses in Wort und Schrift.

    Koma

    Koma ist eine schwere Bewusstseinstörung, bei der der Patient selbst durch starke Außenreize nicht mehr erweckbar ist. Je nach Symptomausprägung werden die Grade I−IV unterschieden, wobei im tiefen Koma (IV) die Pupillen-, Korneal- und Muskeleigenreflexe sowie jegliche Reaktion auf Schmerzreize fehlen.

    Pneumonie

    Eine Pneumonie ist eine akute Entzündung des Lungenparenchyms, die in erster Linie infektiös (durch Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen oder Parasiten) bedingt ist. Man unterscheidet ambulant erworbene Pneumonie (engl. CAP: community-acquired pneumonia), nosokomial erworbene Pneumonie (engl. HAP: hospital-acquired pneumonia) und die Pneumonie bei Immunsupprimierten.

    Sepsis

    Bei einer Sepsis kommt es infolge einer inadäquaten, fehlregulierten Körperantwort auf eine Infektion zu einer lebensbedrohlichen Organdysfunktion, welche durch eine Zunahme um ≥ 2 Punkte im Sequential-Organ-Failure-Assessment (SOFA)-Score gekennzeichnet ist (Sepsis-3-Kriterien).

    Pyelonephritis

    Die Pyelonephritis ist eine meist bakteriell bedingte Entzündung von Nierenbeckenkelchsystem und Niereninterstitium, die akut oder chronisch verlaufen kann.

    Herpes zoster

    Herpes zoster ist eine Erkrankung, die vor allem bei eingeschränkter Immunabwehr auftritt. Sie wird durch Reaktivierung von Herpes-zoster-Viren verursacht, die nach der Primärinfektion (Varizellen) intrazellulär persistierten.

    Lymphödem

    Ein Lymphödem ist eine sicht- und tastbare Flüssigkeitsansammlung in Haut und Unterhaut, die durch eine eingeschränkte Transportkapazität der Lymphgefäße verursacht wird.

    Stomatitis

    Lokalisierte oder diffuse, schmerzhafte Entzündung der Mundschleimhaut.

    Obstipation

    Als Obstipation wird eine Stuhlretention bezeichnet. Eine akute Obstipation ist ein einmaliges Ereignis, während eine chronische Obstipation über mindestens 1 Monat besteht.

    Alopezie

    Den Zustand der sichtbaren Haarlosigkeit nennt man Alopezie.

    Proteinurie

    Eine Proteinurie ist eine vermehrte Ausscheidung von Eiweiß im Harn (> 150 mg/d) mit oder ohne Krankheitswert. Typischerweise schäumt proteinreicher Harn.

    Amenorrhö

    Mit dem Begriff „Amenorrhö“ wird ein vollständiges Ausbleiben der Regelblutung bezeichnet.

    Diabetes mellitus

    Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch einen absoluten (Typ 1) oder relativen (Typ 2) Mangel an Insulin gekennzeichnet ist. Leitsymptom ist die Hyperglykämie.

    Tachykardie

    Als erhöht (tachykard) gilt die Herzfrequenz eines Erwachsenen in Ruhe bei Werten > 100/min.

    Angioödem

    Das Angioödem ist eine ödematöse Schwellung der unteren Dermis, Subkutis oder Submukosa, die sich innerhalb von 72 h zurückbildet.

    Arthralgie

    Unter Arthralgie versteht man einen Gelenkschmerz ohne (!) entzündliche Veränderungen – und damit auch ohne die typischen Zeichen einer Entzündung wie Schwellung oder Rötung des Gelenks.

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      zuletzt bearbeitet: 01.12.2022
      Fachlicher Beirat: Prof. Dr. rer. nat. Heinz Bönisch, 15.05.2019
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