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      1. Steckbrief
      2. Small Molecules
      3. Tyrosinkinase-Inhibitoren
      4. Serin-/Threoninkinase-Inhibitoren
      5. Proteasom-Inhibitoren
      6. Histon-Deacetylase-Inhibitoren
      7. Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren
      8. Immunmodulatoren
      9. Bcl-2-Inhibitoren
      10. Monoklonale Antikörper
      11. Hormone und Hormonantagonisten
      12. IMPP-Fakten im Überblick
  • Immunsystem

Zielgerichtete Tumortherapeutika

  •  IMPP-Relevanz
  • Lesezeit: 83 min
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Steckbrief

Synonyme: Targeted-Therapie, targeted therapy

Krebszellen können sehr spezifisch sein und sich durch besondere biologische Charakteristika von gesunden Zellen unterscheiden. Diese charakteristischen Unterschiede machen sich die zielgerichteten Therapeutika zunutze, indem sie sich gegen Proteine richten, die in der Signaltransduktionskaskade der Zellproliferation eine Rolle spielen. Diese Proteine sind in malignen Zellen entweder

  • überexprimiert (z.B. Rezeptoren),

  • mutiert (z.B. Rezeptor-Tyrosinkinasen) oder

  • weisen chromosomale Translokationen auf, die die intrazellulären Fusionsproteine mit veränderter Tyrosinkinase-Aktivität generieren (z.B. Bcr-Abl-Fusionsgen).

Grundsätzlich lassen sich die Substanzen in 2 Hauptkategorien einteilen: Small Molecules und Large Molecules (Biologicals).

Small Molecules sind niedermolekulare Verbindungen. Zu ihnen zählen:

  • Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin-/Threoninkinase-Inhibitoren (B-RAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren, CDK-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, Inhibitoren der Aurora-Kinase), die zusammen den Großteil der Small Molecules ausmachen

  • Proteasom-Inhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfilzomib)

  • Histon-Deacetylase-Inhibitoren (z.B. Panobinostat)

  • Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (z.B. Olaparib)

  • Immunmodulatoren (Thalidomid und Lenalidomid)

  • Hormonantagonisten

  • Small Molecule Drug Conjugates (z.B. Vintafolid).

Kinase-Inhibitoren: Tyrosinkinasen liegen in den intrazellulären Domänen von Rezeptoren, die die Proliferation der Zelle über Wachstumsfaktoren stimulieren. In entarteten, Zellen sind Kinase-abhängige Signalwege häufig überaktiv. Eine Dysregulation von Serin-/Threoninkinasen und eine damit einhergehende Überproduktion inflammatorischer Zytokine führen z.B. zu entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis. Tyrosinkinase-Inhibitoren werden z.B. bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie eingesetzt, Serin-/Threoninkinase-Inhibitoren z.B. bei einem Nierenzellkarzinom. Die Inhibition dieser Kinasen, die in überaktive Signalwege eingebunden sind, hemmen auch das Wachstum von Tumorzellen, was sie zu wichtigen Therapeutika gegen Krebserkrankungen macht.

Proteasom-Inhibitoren verhindern den Abbau intrazellulärer Proteine am Proteasom. So akkumulieren Proteine im Zytosol wodurch es zum Zellzyklusarrest kommt oder die Apoptose eingeleitet wird. Tumorzellen sind empfindlicher gegenüber der Hemmung ihrer Proteasomen, verglichen mit normalen Zellen.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren erhöhen den Acetylierungsgrad der DNA und stimulieren die Transkription bestimmter Gene, deren Produkte sich in den Tumorzellen anreichern. Folge ist eine Arretierung des Zellzyklus und schließlich die Apoptose der Tumorzellen.

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren induzieren durch eine Adduktbildung mit der DNA die Reparatur von Doppelstrangbrüchen, die in Tumorzellen von fehleranfälligen Reparaturmechanismen beseitigt werden. Folge ist eine genomische Instabilität, die dazu führt, dass die Tumorzellen nicht mehr proliferieren und absterben.

Small Molecule Drug Conjugates (SMDCs) werden aus drei Komponenten zusammengesetzt und binden spezifisch und hoch affin an die Tumorzelle, um dort das mit ihm konjugierte Medikament freizusetzen. Antibody Drug Conjugates (ADC) sind monoklonale Antikörper, an die zytotoxischen Agenzien konjugiert sind. Zu ihnen gehört z.B. Trastuzumab.

Immunmodulatoren sind in ihrer Wirkungsweise sehr vielfältig. Sie verändern die Faktoren des Immunsystems so, dass sie die Tumorzellen in die Apoptose treiben, die Angiogenese hemmen und andere tumorhemmende Effekte entfalten.

Bcl-2-Inhibitoren hemmen antiapoptotische Bcl-2-Proteine, die in CLL-Tumorzellen überexprimiert sind und treiben sie so in den programmierten Zelltod.

Mamma- und Prostatakarzinome sind hormonempfindlich und können durch Hormonantagonisten in ihrem Wachstum beeinflusst werden.

Zu den Large Molecules oder Biologicals gehören auch die monoklonalen Antikörper. Wie die Tyrosinkinase-Inhibitoren stellen sie eine größere und inzwischen etablierte Klasse der Immuntherapeutika bzw. Tumortherapeutika dar. Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern wird auch als „biologische Therapie“ bezeichnet. Monoklonale Antikörper können ausschließlich i.v. verabreicht werden. Ein Beispiel hierfür ist Ramucirumab. Im nachfolgenden Abschnitt gehen wir nur auf die gängigsten Tumortherapeutika ein.

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Zielgerichtete onkologische Therapie

(1) Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) bindet an seinen Rezeptor (EGFR). Die Tyrosinkinase der intrazellulären Domäne wird phosphoryliert und dadurch aktiviert. (2) Der monoklonale Antikörper (mAK) Trastuzumab bindet an EGFR und verhindert dessen Aktivierung. (3) Erlotinib bindet an die intrazelluläre Domäne von EGFR und verhindert die Aktivierung. (4) Der monoklonale Antikörper Bevacizumab richtet sich gegen den endothelialen Wachstumsfaktor VEGF und neutralisiert ihn. (5) Alemtuzumab ist ein mAK, der an CD-Moleküle der Tumorzelloberfläche bindet, so z. B. an CD52 auf leukämischen Lymphozyten. (6) Eine Nicht-Rezeptor-BCL-ABL-Tyrosinkinase in leukämischen Myelozyten phosphoryliert zahlreiche Zellproteine die Signalkaskaden aktivieren und die Proliferation der Zellen steigern. (7) Imatinib bindet an das aktive Zentrum der BCR-ABL-Tyrosinkinase und verhindert dadurch die Phosphorylierung der Substrate.

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    Small Molecules

    Small Molecules (oder auch niedermolekulare Verbindungen) haben ein geringes Eigengewicht von unter 900 Dalton und sind nicht größer als 1 nm. Größere Strukturen wie Proteine sind keine „Small Molecules“, auch wenn die Monomere, aus denen sie aufgebaut sind, als solche bezeichnet werden. Sie gehören vielmehr zu den „Large Molecules“.

    Merke:

    Im Gegensatz zu „Small Molecules“ (< 900 Dalton/ bis zu 1 nm; sie bestehen auch ca. 20–100 Atomen) sind Biologicals „Large Molecules“. Sie bestehen aus 200 bis 500000 Atomen.

    Biologicals vs Small Molecules

    In diesem Video von Biotech Primer wird der Unterschied zwischen den „small molecules“-Medikamenten und Biologicals dargestellt. Länge: 4 min, Sprache: Englisch (BiotechPrimer, YouTube, youtube.com/watch?v=WCC2dJGX7pQ).

    Tyrosinkinase-Inhibitoren

    sind an der intrazellulären Domäne ihrer Rezeptoren lokalisiert. Wachstumsfaktoren, die an den entsprechenden Rezeptor binden, aktivieren über jene die Proliferation und Differenzierung der Zellen. Das macht die Inhibitoren der Tyrosinkinasen zu wichtigen Therapeutika gegen Krebserkrankungen.

    Pankreaskarzinom

    Das Pankreaskarzinom ist ein maligner, epithelialer Tumor, der aus den exokrinen Anteilen der Bauchspeicheldrüse hervorgeht.

    Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

    Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein hochmaligner Tumor, der von den Leberparenchymzellen (Hepatozyten) ausgeht.

    Nierenzellkarzinom

    Das Nierenzellkarzinom ist ein von den Tubuluszellen der Niere ausgehendes Adenokarzinom.

    Psoriasis-Arthritis

    Bei der Psoriasis-Arthritis handelt es sich um eine destruierend-proliferierende Gelenkentzündung aus der Gruppe der Spondyloarthropathien, die die peripheren Gelenke und/oder das Achsenskelett betreffen kann und im Zusammenhang mit einer Psoriasis vulgaris auftritt.

    Colitis ulcerosa

    Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die vom Rektum ausgehend den Dickdarm befällt, aber auch extraintestinale Manifestationen auslösen kann.

    Chronisch-lymphatische Leukämie (CLL)

    Die chronisch-lymphatische Leukämie ist ein niedrigmalignes B-Zell-Lymphom mit leukämischem Verlauf. Sie ist durch eine klonale Proliferation und Akkumulation reifer, aber nicht immunkompetenter B-Lymphozyten in Blut, Knochenmark und peripheren lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Milz gekennzeichnet.

    Chronische myeloische Leukämie (CML)

    Die chronische myeloische Leukämie ist eine Erkrankung aus der Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die durch eine maligne Entartung der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark gekennzeichnet sind. Die Folge ist eine exzessiv gesteigerte Produktion funktionstüchtiger Granulozyten und deren Vorstufen.

    Malignes Melanom

    Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der von den Melanozyten ausgeht und überwiegend in der Haut entsteht. Charakteristisch ist eine frühzeitige Metastasierung und hohe Mortalität.

    Seborrhoische Keratose

    Die seborrhoische Keratose ist ein gutartiger, oft pigmentierter, epidermaler Tumor mit glatter, fettig wirkender Oberfläche und weicher Konsistenz.

    Schwindel

    Der Begriff „Schwindel“ wird im weitesten Sinne für Gleichgewichtsstörungen, Bewegungsunsicherheiten im Raum sowie für das Gefühl einer nahenden Bewusstlosigkeit verwendet.

    Im engeren Sinne meint ein Schwindel die Wahrnehmung einer Scheinbewegung des Patienten zwischen sich und der Umwelt, die gerichtet als Dreh-, Schwank- oder Liftschwindel oder ungerichtet auftreten kann.

    Diarrhö

    Diarrhö ist definiert durch Stuhlgänge, die zu häufig (> 3 ×/d), in zu großer Menge (> 250 g/d) und mit zu großem Flüssigkeitsanteil (> 75 % Wasser) auftreten.

    Erbrechen

    Beim Erbrechen kommt es zu einer retrograden Entleerung von Magen-Darm-Inhalt durch den Mund. Im Unterschied zur Regurgitation erfolgt Erbrechen durch Aktivierung des Brechzentrums.

    Obstipation

    Als Obstipation wird eine Stuhlretention bezeichnet. Eine akute Obstipation ist ein einmaliges Ereignis, während eine chronische Obstipation über mindestens 1 Monat besteht.

    Aktinische Keratose

    Die aktinische Keratose ist ein durch chronische UV-Einwirkung ausgelöstes In-situ-Karzinom der Haut, das meist multifokal auftritt.

    Hyperkeratose

    Als Hyperkeratose bezeichnet man eine Verdickung der Hornschicht (Stratum corneum).

    Erythem

    Unter einem Erythem versteht man eine gerötete Haut, die auf einer Gefäßerweiterung beruht. Wenn mehr als 90 % der Hautoberfläche betroffen sind, spricht man von einer Erythrodermie.

    Alopezie

    Den Zustand der sichtbaren Haarlosigkeit nennt man Alopezie.

    Arthralgie

    Unter Arthralgie versteht man einen Gelenkschmerz ohne (!) entzündliche Veränderungen – und damit auch ohne die typischen Zeichen einer Entzündung wie Schwellung oder Rötung des Gelenks.

    Myalgie

    Der Begriff Myalgie bezeichnet Muskelschmerzen.

    Husten

    Als Husten bezeichnet man das über den Hustenreflex plötzliche explosionsartige Ausstoßen von Luft aufgrund eines Hustenreizes.

    Anämie

    Definitionsgemäß spricht man von einer Anämie, wenn der Hämoglobingehalt (Hb), der Hämatokrit (Hct, Hkt oder HK) oder die Erythrozytenzahl erniedrigt sind:

    • Hb < 12,0 g/dl (Frau) bzw. Hb < 14,0 g/dl (Mann)

    • Hkt < 37% (Frau) bzw. Hkt < 41% (Mann)

    • Erythrozytenzahl: < 4,1 Mio./µl (Frau) bzw. < 4,5 Mio./µl (Mann).

    Supraventrikuläre Tachykardie (SVT)

    Eine supraventrikuläre Tachykardie (bzw. Tachyarrhythmie) ist eine Herzrhythmusstörung mit gesteigerter Herzfrequenz > 120/min und, die ihren Ursprung oberhalb der Bifurkation des His-Bündels (vereinfacht gesprochen: im Vorhof) hat und i.d.R. schmale QRS-Komplexe (≤ 0,12 s) vorweist.

    Hyperpigmentierung

    Unter Hyperpigmentierung versteht man im Allgemeinen eine (pathologische) Vermehrung von exogenen oder endogenen Pigmenten in der Haut. Die Vermehrung von Melaninpigment nennt man dagegen Hypermelanose.

    Rückenschmerzen

    Rückenschmerzen treten entlang der gesamten Wirbelsäule sowie paravertebral auf und können entweder auf Erkrankungen der Wirbelsäule selbst (knöcherne, muskuläre oder diskoligamentäre Veränderungen) oder auf extravertebrale Ursachen (z.B. Herzinfarkt, Erkrankungen im kleinen Becken, Abdomen) zurückzuführen sein (spezifischer Rückenschmerz).

    Atemnot (Dyspnoe)

    Atemnot (Dyspnoe) ist ein subjektives Gefühl, das mit einer erschwerten Atemtätigkeit verbunden ist und vom Patienten als unangenehm oder bedrohlich wahrgenommen wird.

    Bauchschmerzen

    Bauchschmerzen sind Schmerzen, die im Bauchraum wahrgenommen werden. Neben intraabdominellen Erkrankungen müssen auch extraabdominelle Pathologien mit Schmerzausstrahlung in das Abdomen differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.

    Trockene Haut (Xerosis cutis)

    Xerosis cutis bezeichnet einen hydrolipidarmen Hautzustand, der sich klinisch als trockene, rissige, schuppige Haut äußert.

    Juckreiz (Pruritus)

    Juckreiz (Pruritus) ist eine von der Haut oder Schleimhaut ausgehende subjektive Missempfindung, verbunden mit dem Verlangen zu Reiben oder Kratzen. Er kann lokalisiert oder generalisiert auftreten sowie mit oder ohne Hautveränderungen einhergehen.

    Mammakarzinom

    Das Mammakarzinom ist eine von den Brustdrüsen oder den Milchgängen ausgehende maligne Neoplasie der Brust.

    Bronchialkarzinom

    Das Bronchialkarzinom ist ein häufiger maligner Tumor, der meist vom Bronchialepithel, seltener vom Alveolarepithel, ausgeht.

    Ovarialkarzinom

    Ein Ovarialkarzinom ist ein vom oberflächlichen Keimepithel des Ovars ausgehender, maligner Tumor.

    Nebennierenrindenkarzinom

    Das Nebennierenrindenkarzinom ist ein von der Nebennierenrinde ausgehender maligner parenchymaler Tumor. Es kann in allen 3 Schichten der Nebennierenrinde entstehen.

    Multiples Myelom (MM)

    Das multiple Myelom ist ein aggressives B-Zell-Lymphom mit monoklonaler Vermehrung von maligne transformierten Plasmazellen im Knochenmark. Diese sezernieren unkontrolliert große Mengen an Paraproteinen, also monoklonale Immunglobuline oder nur deren Leichtketten.

    Thrombozytopenie

    Die Thrombozytopenie bezeichnet ein Absinken der Thrombozytenzahl auf < 150 000 Zellen/μl.

    Leukopenie

    Die Leukopenie bezeichnet eine Verringerung der Leukozytenzahl. Ursachen können ein vermehrter Leukozytenabbau in der Milz, eine Leberzirrhose oder immunologische Vorgänge sein.

    Dysästhesie

    Als Dysästhesien werden allgemein unangenehm veränderte sensible Wahrnehmungen bezeichnet. Darunter fallen neben dem Sensibilitätsausfall (Anästhesie) auch die sensiblen Reizerscheinungen Para-, Hyper- und Hypästhesie.

    Neuralgie

    Eine Neuralgie ist durch attackenartige Schmerzen im betroffenen Versorgungsgebiet eines oder mehrerer peripherer Nerven gekennzeichnet.

    Pneumonie

    Eine Pneumonie ist eine akute Entzündung des Lungenparenchyms, die in erster Linie infektiös (durch Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen oder Parasiten) bedingt ist. Man unterscheidet ambulant erworbene Pneumonie (engl. CAP: community-acquired pneumonia), nosokomial erworbene Pneumonie (engl. HAP: hospital-acquired pneumonia) und die Pneumonie bei Immunsupprimierten.

    Hypokaliämie

    Erniedrigte Kalium-Konzentration im Blut. Von Hypokaliämie spricht man bei einem Serumkalium < 3,6 mmol/l.

    Hyperglykämie

    Bei der Hyperglykämie handelt es sich um einen Anstieg des Blutglukosewerts über den Normalbereich (> 140 mg/dl bzw. > 7,8 mmol/l).

    Panzytopenie

    Bei der Panzytopenie herrscht ein Mangel an funktionstüchtigen Zellen aller drei Blutzellreihen (→ Kombination aus Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie). Sie entspricht dem schwersten Grad einer Knochenmarkinsuffizienz.

    Hypophosphatämie

    Eine Hypophosphatämie liegt bei einem Absinken des Serumphosphats auf < 2,5 mg/dl (< 0,8 mmol/l) vor.

    Hyponatriämie

    Von einer Hyponatriämie spricht man bei einem Serumnatrium < 135 mmol/l (bei Kindern < 130 mmol/l).

    Dyspepsie

    Unter dem Begriff Dyspepsie werden unspezifische Beschwerden zusammengefasst, die häufig in Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme auftreten. Typisch sind ein unangenehmes Völlegefühl, epigastrische oder abdominelle Schmerzen, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Übelkeit und Aufstoßen.

    Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

    Die Non-Hodgkin-Lymphome sind eine heterogene Gruppe klonaler Neoplasien des lymphatischen Systems, die meist von Vorläuferzellen der B- oder T-Lymphozyten ausgehen. Sie bilden zusammen mit den Hodgkin-Lymphomen (maligne B-Zell-Lymphome) die Gruppe der malignen Lymphome.

    Hodgkin-Lymphom

    Beim Hodgkin-Lymphom handelt es sich um ein monoklonales, malignes B-Zell-Lymphom, das in den meisten Fällen durch das Auftreten von mehrkernigen Riesenzellen (Sternberg-Reed-Zellen) und einkernigen Hodgkin-Zellen gekennzeichnet ist.

    Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

    Kleinzellige Lungenkarzinome sind hochmaligne Tumoren mit schnellem Wachstum. Sie gehören zu den neuroendokrinen Tumoren und werden daher häufig von paraneoplastischen Symptomen begleitet. Bei Diagnosestellung liegen häufig schon Metastasen vor.

    Merkelzellkarzinom (MCC)

    Das Merkelzellkarzinom ist ein seltener, hochmaligner, neuroendokriner Tumor der Haut.

    Kolorektales Karzinom (KRK)

    Kolorektale Karzinome sind maligne, epitheliale Tumoren des Kolons oder des Rektums, die von der Schleimhaut des Dickdarms ausgehen.

    Magenkarzinom

    Das Magenkarzinom ist eine maligne epitheliale Neoplasie des Magens.

    Multiple Sklerose (MS)

    Die Multiple Sklerose ist eine autoimmun vermittelte, chronisch-entzündliche ZNS-Erkrankung mit multifokalen herdförmigen Entmarkungen (Demyelinisierungen) von Gehirn und Rückenmark sowie Schädigung von Axonen.

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      zuletzt bearbeitet: 15.09.2022
      Fachlicher Beirat: Prof. Dr. rer. nat. Heinz Bönisch, 15.05.2019
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