Antikoagulanzien: Überblick

Antikoagulanzien (Gerinnungshemmer) sind Wirkstoffe zur Hemmung der Blutgerinnung und damit im Unterschied zu den Thrombozytenaggregationshemmern „echte“ Gerinnungshemmer. Sie unterdrücken die Entstehung von Thromben v.a. in Gefäßen mit geringem Blutfluss und geringen Scherkräften (d.h. in venösen Gefäßen).

Wird das Blutgefäßsystem verletzt, dann bildet sich zunächst in einer ersten Phase, die als Blutstillung oder primäre Hämostase bezeichnet wird, ein Wundverschluss aus Thrombozyten aus, den man als weißen Thrombus bezeichnet. Dieser weiße, instabile Thrombus wird in einer zweiten Phase – der Blutgerinnung oder sekundären Hämostase – durch einen widerstandsfähigen roten Thrombus ersetzt. Im Verlauf der Wundheilung tritt anstelle des roten Thrombus dann Gewebe und Endothel.

Für die Blutgerinnung wird eine Kaskade aus Gerinnungsfaktoren aktiviert, an deren Ende die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin erfolgt. Bei den Gerinnungsfaktoren handelt es sich meist um proteolytisch aktive Serinproteasen, die selbst durch limitierte Proteolyse aktiviert werden, wie auch um andere Cofaktoren.

Die Blutgerinnungskaskade muss streng kontrolliert werden, um eine ausreichende Blutzirkulation zu gewährleisten. Eine Komponente der physiologischen Hemmung der Blutgerinnung ist der plasmatische Proteaseinhibitor Antithrombin (früher als Antithrombin III bezeichnet), der die an der Gerinnung beteiligten Serinproteasen durch Komplexbildung hemmt. Kontrolliert wird die Blutgerinnungskaskade auch durch das Protein-C/S-System – Protein C wird durch den Thrombomodulin/Thrombin-Komplex aktiviert und inhibiert, u.a. zusammen mit Protein S, einige Komponenten der Kaskade. Einige Gerinnungsfaktoren wie auch die regulatorischen Proteine C und S müssen Vitamin-K-abhängig carboxyliert werden, um ihre volle Aktivität zu erreichen.

Die Gerinnungskaskade bietet zahlreiche pharmakologische Einflussmöglichkeiten. Man unterscheidet direkt wirkende Antikoagulanzien, die unmittelbar mit den Gerinnungsfaktoren interagieren, von den indirekt wirkenden Antikoagulanzien, die einen Cofaktor hemmen oder die Synthese der Gerinnungsfaktoren beeinträchtigen.

Direkt wirkende Antikoagulanzien

Hirudine und Hirudinanaloga

Die peptidischen Wirkstoffe Hirudin und seine Derivate wie auch nicht peptidische Hirudinanaloga sind direkte Hemmstoffe von Faktor II (Thrombin). Die Wirkstoffe binden kompetitiv an den Faktor II und hemmen dessen proteolytische Aktivität, wodurch die Blutgerinnung gehemmt wird. Bis auf das nicht peptidische Hirudinanalogon Dabigatran, das zu den direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (DOAKs) gehört, werden die Wirkstoffe parenteral verabreicht. Indikationen für ihre Applikation sind u.a.:

• perkutane Koronarintervention

• Antikoagulation bei einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II)

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)

Die zu dieser Gruppe zählenden Wirkstoffe werden wie die Cumarine oral verabreicht, haben jedoch unterschiedliche Zielmoleküle der Blutgerinnungskaskade. Die Gruppe umfasst sowohl Hemmstoffe von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) als auch ein Hemmstoff von Faktor IIa (das nicht peptidische Hirudinanalogon Dabigatran). Die Verbindungen binden sehr selektiv an ihr Zielmolekül und inaktivieren es, wodurch die Blutgerinnung gehemmt wird. Indikationen für ihre Anwendung sind u.a.:

• Prophylaxe von Thrombembolien nach Einsatz von Hüft- und Kniegelenkprothesen

• Akuttherapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien

• Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Vorhofflimmern

Indirekt wirkende Antikoagulanzien

Heparine und Heparinoide

Heparine, die in unfraktionierte Heparine (UFH) und fraktionierte, niedermolekulare Heparine (NMH) unterteilt werden, aktivieren das physiologische Antithrombin (AT) durch Komplexbildung und verstärken bzw. beschleunigen dadurch dessen hemmende Wirkung auf mehrere Gerinnungsenzyme, hauptsächlich Faktor IIa (Thrombin; UFH) und Faktor Xa (UFH und NMH). Heparine müssen parenteral verabreicht werden. Indikationen für ihre Applikation sind u.a.:

• Prophylaxe und Therapie venöser Thrombosen und Thrombembolien

• Therapie arterieller Thrombembolien

• Begleittherapie akuter Koronarsyndrome und akuter Myokardinfarkte

• Hemmung der Blutgerinnung im Rahmen der Hämodialyse

Heparinoide wirken ähnlich wie Heparin, haben jedoch einen anderen molekularen Aufbau. Sie hemmen über AT spezifisch den Gerinnungsfaktor Xa und haben vergleichbare Indikationen wie die Heparine und können diese bei Vorliegen einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ersetzen.

Cumarine

Cumarine besitzen eine große Ähnlichkeit mit Vitamin K und hemmen die Vitamin-K-abhängige Synthese u.a. der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber sowie der antikoagulatorischen Proteine Protein C und Protein S. Sie werden daher auch als Vitamin-K-Antagonisten bezeichnet. Cumarine werden oral verabreicht. Ihre Wirkung tritt mit einer Verzögerung von 2–3 Tagen ein, außerdem ist ihre Wirkdauer protrahiert. Indikationen für ihre Applikation sind u.a.:

• Prophylaxe venöser Thrombembolien bei Phlebothrombose

• Prophylaxe systemischer Embolien bei Vorhofflimmern, Klappenersatz, mechanischen Herzklappen.