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Epidemiologie
Es sind bislang ca. 3000 angeborene Stoffwechselerkrankungen bekannt, die fast alle selten bis sehr selten sind. Zusammengenommen stellen sie aber eine wichtige und häufige Krankheitsgruppe in der Kinderheilkunde dar. Etwa 5–8% aller pädiatrischen Patienten sind von einer Stoffwechselerkrankung betroffen.
Ätiologie
Viele angeborene Stoffwechselerkrankung haben eine monogene Ursache und werden meist autosomal-rezessiv vererbt. Aber auch wenn der Genlokus der Stoffwechselerkrankung bekannt ist, ist die biochemische Auswirkung des genetischen Defektes häufig nicht genau geklärt.
Pathogenese
Die , die der jeweiligen Stoffwechselerkrankung zugrunde liegt, hat eine Inaktivität oder eine erheblich reduzierte Aktivität eines Enzyms zur Folge. Durch die staut sich vor dem Enzymdefekt das entsprechende Substrat an, hinter dem Enzymdefekt fehlt das korrespondierende Stoffwechselprodukt. Betrifft der Enzymdefekt den Metabolismus kleiner biochemisch aktiver Metabolite im Intermediärstoffwechsel, kommt es - je nachdem, ob eher die Akkumulation toxischer Substrate im Vordergrund steht oder ob das für den weiteren Energiestoffwechselweg fehlende Stoffwechselprodukt hauptsächlich für die klinische Symptomatik verantwortlich ist - entweder zum klinischen Bild der oder der . Ist durch den genetischen Defekt der Metabolismus großer Moleküle, die beispielsweise für die Bildung der Zellmembran notwendig sind, betroffen, hat dies entweder durch einen Mangel an neuronalen Membranlipiden das klinische Bild der oder durch die Akkumulation von Glykokonjugaten das klinische Bild der zur Folge.
Verursacht wird die klassische Galaktosämie durch einen Defekt der Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase, der zu einer Akkumulation von Galactose-1-phosphat und Galactose führt.
Die hereditäre Fruktoseintoleranz entsteht durch einen Mangel an Fructose-1-phosphat-Aldolase B und führt zur Akkumulation von Fructose-1-phosphat.
Eine hereditäre Laktoseintoleranz entsteht durch einen genetisch bedingten Mangel an Lactase und führt zu einer ausbleibenden Metabolisierung von Lactose.
Der kongenitale Hyperinsulinismus (CHI) ist eine seltene Erkrankung, bei der genetische Defekte der β-Zellen des Pankreas vorliegen, die Störungen der Insulinfreisetzung verursachen. In der Folge besteht eine bleibende Neigung zu Hypoglykämien, wodurch das ZNS stark geschädigt werden kann.
Bei den Glykogenosen handelt es sich um eine Gruppe angeborener Erkrankungen, bei denen es durch unterschiedliche Enzymdefekte zu einer Störung der Bildung oder des Abbaus von Glykogen kommt, verbunden mit einer Schädigung verschiedener Organe durch pathologische Glykogenspeicherung und ggf. einer Störung der Glucosehomöostase.
Die Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen es durch angeborene Enzymdefekte zur Akkumulation von Mukopolysacchariden in den Lysosomen kommt, die eine Funktionsstörung der betroffenen Gewebe zur Folge haben.
Die Phenylketonurie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Eiweißstoffwechsels, der eine Störung der Phenylalaninhydroxylase zugrunde liegt, die unbehandelt zu schwerer mentaler Retardierung, Epilepsie und Gangataxie führt.
Harnstoffzyklusdefekte sind eine Gruppe von angeborenen Störungen unterschiedlicher Enzyme des Harnstoffzyklus: Das beim Amino- und Nukleinsäureabbau anfallende Ammoniak kann nicht zu Harnstoff
Die klassische Homozystinurie wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Cystathionin-β-Synthetase ausgelöst. Das sich ansammelnde Homocystein wirkt u.a. atherogen und thrombophil und verursacht Störungen des Kollagenstoffwechsels.
Die Zystinose ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die auf einer Transportstörung von Cystin aus den Lysosomen beruht. Dies führt zur Ablagerung des schlecht löslichen Cystins in verschiedenen Organen und insbesondere zu schweren Nierenfunktionsstörungen.
Die Ahornsirupkrankheit wird verursacht durch einen erblichen Enzymdefekt, bei dem der Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren gestört ist. Die sich anreichernden Metabolite verursachen neurologische Schäden und führen zu Hypoglykämie und Ketoazidose.
Die Isovalerianazidurie wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase hervorgerufen. Dadurch ist der Abbau der Aminosäure Leucin gestört, es kommt zur Akkumulation von Metaboliten, Hemmung von weiteren Enzymen und metabolischen Dekompensation mit toxischer Enzephalopathie.
Die Glutarazidurie Typ I wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase hervorgerufen. Dadurch ist der Abbau der Aminosäuren Lysin und Tryptophan
Die Carnitinzyklus-Defekte sind autosomal-rezessiv vererbte Störungen des Transports langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien. Es wird zwischen Transporterdefekt und Enzymdefekten unterschieden.
Die Fettsäureoxidations-Defekte sind autosomal-rezessiv vererbte Störungen des Abbaus von und der Energiegewinnung aus Fettsäuren durch β-Oxidation in den Mitochondrien. Es existieren verschiedene Subtypen, je nachdem welches spezifische Enzym gestört ist.
Sphingolipidosen sind eine Gruppe von erblichen lysosomalen Enzymdefekten, die zu einer Störung des Abbaus von Sphingolipiden mit deren intrazellulärer Akkumulation führen.
Die metachromatische Leukodystrophie ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch einen Defekt der Arylsulfatase A zu einer progredienten Neurodegeneration führt.
Der Morbus Fabry ist die einzige X-chromosomal vererbte Sphingolipidose, bei der es durch einen Defekt der α-Galaktosidase A zur Akkumulation von Sphingoglykolipiden in den Lysosomen und somit deren Funktionsstörung kommt.
Der Morbus Gaucher ist eine durch einen Gendefekt der β-Glucozerebrosidase verursachte autosomal-rezessive Sphingolipidose, bei der es zur intrazellulären Speicherung von Glucocerebrosid in Makrophagen kommt.
Unter Morbus Niemann-Pick werden pathologische Veränderungen durch die Akkumulation von Phospholipiden in Histiozyten verstanden.
Dem Morbus Krabbe liegt ein Defekt der β-Galaktozerebrosidase zugrunde, der zu einer Speicherung von Galactozerebrosid und Galaktosylsphingiosin in den Makrophagen führt. Der Morbus Krabbe gehört zu den Sphingolipidosen.
Der Morbus Farber ist eine der seltensten Sphingolipidosen und basiert auf genetischen Defekten der sauren Ceramidase, wodurch es zur Ceramidspeicherung in Nerven und Bindegewebe kommt.
Der Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Kupferstoffwechsels, bei der sich aufgrund eines Defekts des Kupferregulators ATP7B das Kupfer im Trans-Golgi-Netzwerk und den zytoplasmatischen Vesikeln ansammelt. Dadurch kommt es zur Störung des Kupfertransports. Das Kupfer akkumuliert in verschiedenen Organen und führt so zu Organschäden.
