Wirkstoffe gegen Coronaviren

Aufbau des Virus und Zelleintritt

Detaillierte Informationen zur Struktur und zum Replikationszyklus von SARS-CoV-2 findest du in der Mikrobiologie. Mehr zur Epidemiologie, Infektiösität, Übertragung und Symptomatik findest du im Modul SARS, MERS und COVID-19.

Impfstoffentwicklung

Aktuell laufen ca. 160 von der WHO verzeichnete Impfstoffprojekte. Davon sind derzeit (Stand Januar 2021) 40 in klinischer Erprobung (Phase-II- und Phase-III-Studien), 7 weitere werden bereits in limitiertem Rahmen angewendet. 3 sind von Zulassungsbehörden bereits für flächendeckende Nutzung zugelassen.

Zugelassene Impfstoffe:

• BioNTech/Pfizer/Fosun Pharma: Erprobung der mRNA-Vakzine „BNT162“ seit Ende April in Europa, in den USA und in China. Ergebnis der Phase-III-Studie zur Erprobung des Impfstoffs sind inzwischen ausgewertet und zeigen einen offenbar effektiven Schutz vor COVID-19. Schwere Nebenwirkungen wurden bisher nicht festgestellt. Im Dezember 2020 wurde die Vakzine durch die EMA zugelassen. Ende Dezember 2020 ist die erste Phase des Impfprogramms in Deutschland angelaufen. Die Schutzwirkung und etwaige Nebenwirkungen sollen über zwei Jahre beobachtet werden. Mehr Informationen hierzu sind auf der Seite des PEI zu finden.

• Moderna: Nachdem in Mäusen eine erfolgreiche Immunisierung mit dem AK „mRNA-1273“ gelangt, wurde die Vakzine Ende Juli auf Phase-III-Studien COVE (Coronavirus Efficacy) mit ca. 30000 Probanden ausgerollt und Ende Oktober beendet. Bei der Europäischen Arzneimittelagentur wurde am 30.11. eine Zulassung des mRNA-Wirkstoffs beantragt. Von der US-Zulassungsbehörde FDA wurde dem Impfstoff im Dezember 2020 eine Notfallzulassung erteilt. Im Januar 2021 wurde der Impfstoff in der EU zugelassen.

• AZD1222, eine COVID-19-Vakzine, die von der Universität Oxford und AstraZeneca entwickelt wurde und in Phase-III-Studien als effektiv gegen SARS-CoV-2 und gut verträglich eingestuft werden konnte. Die Vakzine basiert auf einem viralen Vektor, der in Chimpansen vorkommt (Adenovirus) und das genetische Material des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 in sich trägt (Vektorenimpfstoff). Nach der Impfung wird das S-Protein vom menschlichen Organismus hergestellt, woraufhin das Immunsystem AK gegen jenes produziert und so, im Falle einer Infektion, schnell und effizient reagieren kann. Der Impfstoff ist seit Ende Dezember in Großbritannien zugelassen. Die Impfung erfolgt mit zwei Dosen. Die Vakzine AZD1222 wurde im Januar von der EMA im Rolling Review-Verfahren zugelassen. Nach deutschlandweit mehr als 30 Fällen (vorwiegend Frauen) von Hirnvenenthrombosen und z.T. zusätzlicher Thrombozytopenie nach Impfung mit AstraZeneca,hat die STIKO inzwischen entschieden, dass AstraZencena Personen unter 60 Jahren nicht mehr verimpft werden darf.

• Sputnik V (Gam-COVID-Vac des russischen Gamaleya-Forschungsinstituts) ist der erste COVID-19-Impfstoff, der registriert wurde und bereits in vielen Ländern (z.B. Russland, Belarus, Argentinien, Kasachstan, Syrien, Mexiko) zugelassen ist und verimpft wird. Sputnik V ist ein Vektorenimpfstoff (Adenovirus), der wie AZD1222, das Genom für das S-Protein enthält. Nach einer Interimsanalyse weist Sputnik V offenbar eine hohe Wirksamkeit (92 %) nach der ersten Injektion auf. Die EMA untersucht derzeit in der Rolling Review, ob der Wirkstoff für die EU zugelassen werden kann.

Weitere in Entwicklung befindliche Impfstoffe (Auswahl):

• CanSinoBIO zusammen mit dem Beijing Institut der Biotechnologie (China): Die Erprobung von Ad5-nCoV, einer Adenovirus Typ 5-Vektor-Vakzine, in Phase-I-Studien begann Mitte März 2020 . Seit Juni 2020 laufen bereits Phase-III-Studien in Pakistan. Der Gebrauch sei laut CanSinoBIO strikt auf das Militär begrenzt.

• Inovio Pharmaceuticals und Beijing Advaccine Biotechnology (China): Erprobung der Weiterentwicklung einer früheren DNA-Vakzine INO-4800 gegen Coronaviren an 30 gesunden Probanden und in Phase-I-Studien seit April 2020. Ibovio berichtet, dass die Vakzinierung mit INO-4800 in a prä-klinischen Modellen in der Lage war, SARS-CoV-2 mit der D614G-Mutation des Spike-Proteins zu neutralisieren. Die D614G-Mutation ist die inzwischen dominante Variante des S-Proteins/Virus. Die ringförmige DNA, die die genetische Information zum Spike-Protein auf dem Plasmid pGX9501 enthält, soll via Elektroporation in die humanen Zellen eingebracht werden.

• Die Pharmafirma Sinopharm (China) hat nach eigenen Angaben bereits mehrere Millionen Menschen mit ihrer Vakzine im Rahmen eines Notfallprogramms geimpft — bisher offenbar ohne gravierende Nebenwirkungen. Die Vakzine wird derzeit parallel noch in großangelegten Studien mit ca. 15000 Probanden in den Arabischen Emiraten, Peru und Argentinien getestet. Aussagen über Sicherheit und Effektivität können allerdings erst mit robusteren Daten über einen längeren Zeitraum getroffen werden. Bei dem Impfstoff handelt es sich um inaktivierte SARS-CoV-2.

• Novavax, finanziell unterstützt durch „The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)“: Totimpfstoff (NVX-CoV2373) mit gentechnisch hergestelltem Virusantigen (Nanopartikel-Technologie) und Adjuvans auf Saponin-Basis (Matrix M). Zwischenergebnisse aus Phase-III-Studien in GB zeigen eine Wirksamkeit von 85,6 % gegen die Corona-Variante B.1.1.7 (50% der Infizierten) und eine Wirksamkeit von 95,6% bei der ursprünglichen Virus-Variante. Bei der Südafrika-Variante (B.1.351) wirkt die Vakzine offenbar weniger gut (60 %).

• Die Vakzine Ad26.COV2.S von Johnson&Johnson zeigte in einer Phase-III-Studie einen effektiven Schutz von 85% vor einem schweren Verlauf (global) 28 Tage nach der Impfung. Gegen die brasilianische SARS-CoV-2-Mutation fiel die Effektivität mit ca. 68%, und für die südafrikanische Variente mit 66%, hingegen etwas geringer aus. Die Totvakzine, die aus einem rekombinanten, replikationsunfähigen Adenovirus Typ 26 besteht, ist mit einer Kopie des vollständigen Spike-Proteins beladen. Ad26.COV2.S wird per Einmalinjektion appliziert. In den USA wurde dem Vektorimpfstoff Ende Februar 2021 eine Notfallzulassung für Menschen ab 18 Jahren erteilt. Auch die EMA hat den Wirkstoff am 11. März für die EU zugelassen.

• CureVac (Tübingen): Die Erprobung des mRNA-basierten Coronavirus-Impfstoffs findet derzeit in klinischen Phase-I-Studien an gesunden Probanden in Deutschland und Belgien statt, nachdem erste Daten laut CureVac bei niedirger Dosierung eine ausgewogene Immunantwort versprochen haben. Die letzte Testphase der klinischen Studien läuft. In Q2/Q3 will CureVac die Zulassung von der Europäischen Arzneimittelagentur beantragen.

Allgemeines zu Impfungen findest du in der Infektiologie. Eine Übersicht über den aktuellen Imfstand in Deutschland findest du unter https://impfdashboard.de.

Medikamente gegen COVID-19

Neben der Vakzinentwicklung werden derzeit Probanden für klinische Studien zu COVID-19-Medikamenten rekrutiert. Viele dieser Studien sind bereits angelaufen und jeden Tag kommen neue hinzu. Bei den Medikamenten, die getestet werden, handelt es sich um antivirale umfunktionierte Grippe-Medikamente und weitere antivirale Medikamente, einen Ebola-Wirkstoff (Remdesivir), Zytokin-Antagonisten und das Antimalariamittel Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin u.v.m.

Die Medikamente können anhand ihrer Angriffspunkte in unterschiedliche Kategorien eingeteilt werden . Da die Wirkstoffe häufig unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen, ist eine saubere Einteilung der Wirkstoffe in eine Kategorie nicht immer möglich. Wir fokusieren uns hier auf den Wirkungsmechanismus spezifisch gegen SARS-CoV-2 bzw. in Bezug auf COVID-19, basierend auf dem aktuellen Wissensstand (Dezember 2020):

• Fusionsinhibitoren/Inhibitoren des Zelleintritts:

  • Umifenovir

  • rekombinantes ACE2 (APN01, hrsACE-2)

• Inhibitoren des Zellkerntransports

  • Ivermectin

• Protease-Inhibitoren:

  • Lopinavir/Ritonavir

  • Camostat

  • Nafamostat

• RNA-Polymerase-Inhibitoren und Nucleotidanaloga:

  • Hydroxychloroquin (Chloroquin) (+ Azithromyzin) (+ Remdesivir)

  • Remdesivir

  • Favipiravir

  • Ribavirin (+ Typ-I-IFN)

• Modulatoren der Immunantwort und weitere Therapieansätze:

  • Typ-I-IFN

  • Aviptadil^®

  • Tocilizumab

  • Dexamethason

  • Induktion der Autophagie

  • Iota-Carrageen

  • monoklonale Antikörper.

Umifenovir: Umifenovir ist das russische Pendant zu Hydroxychloroquin. Der unter dem Namen Arbidol^® vertriebene Wirkstoff fungiert als Fusionsinhibitor: Er hemmt bei Influenza A die Bindung des Oberflächenproteins Hämagglutinin (das auch bei SARS-CoV-2 existiert) an die Sialinsäurereste großer Glykoproteine in der Membran der Wirtszelle und dadurch die Verschmelzung mit der Zellmembran. In einer frühen Pilot-Studie in China konnte die Viruslast bei mit Umifenovir behandelten COVID-19-Patienten verringert werden. Dies ließ sich jedoch nicht in zwei randomisierten klinischen Studien verifizieren. (Stand September 2020).

Rekombinantes ACE2 (APN01, hrsACE-2). Der vom Pharmaunternehmen Apeiron Biologics (Wien) entwickelte lösliche ACE-2-Rezeptor imitiert das humane Enzym Angiotensin-Converting-Enzyme 2, das als Rezeptor für den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Wirtszellen dient. Der ACE-2-Rezeptor, der im Körper in vielen Geweben zu finden ist, wird bei COVID-19 herunterexprimiert, was zu verschiedenen Effekten führt, die das Krankheitsgeschehen negativ beeinflussen können. ACE-2 wirkt als Gegenspieler von Angiotensin-II, dessen Wirkung entgegen. Intravenös verabreicht, soll ACE-2 zum einen das Gleichgewicht im RAS wiederherstellen, zum anderen Virenpartikel anstelle des membrangebundenen ACE2 binden und damit unschädlich machen. Damit könnte APN01 die Infektion der Zellen durch SARS-CoV-2 verringern und einen schweren Verlauf der Erkrankung verhindern. Der Wirkstoff wird derzeit in Phase-II-Studien an ca. 200 COVID-19-Patienten in Deutschland, Österreich, Dänemark und in der UK getestet (Stand: Oktober 2020).

Ivermectin ist ein erprobtes antiparasitäres Medikament , das schon länger für seine antiviralen Eigenschaften gegen RNA-Viren (HIV-1, Dengue-Virus 1-4, West-Nil-Virus, Influenza) bekannt ist. In in-vitro-Versuchen an Vero/hSLAM-Zellen konnte Invermectin die virale RNA von SARS-CoV-2 im Zellüberstand um den Faktor 5000 innerhalb von 48h im Vergleich zur Kontrolle verringern. Die Autoren nehmen an, dass die Hemmung der viralen Replikation auf der Inhibition des Transports viraler Proteine in den Nucleus der Wirtszelle beruht. Dieser wird normalerweise über das Imporin α/β1-Heterodimer bewerkstelligt, das im Zytoplasma an das virale Protein bindet und es über die Kerporen (NPC) in den Nucleus schleust. Dort angekommen kann es die antivirale Immunantwort der Zelle unterdrücken und die Vermehrung vorantreiben. Das Ergebnis einer Ivermectin-Studie an 400 COVID-19-Erkrankten in Kolumbien konnte zeigen, dass eine Behandlung mit Ivermectin nicht signifikant zur schnelleren Rekonvaleszenz beiträgt.

Lopinavir/Ritonavir (Kaletra^®): Das Kombinationspräparat aus zwei HIV-Protease-Inhibitoren wurde in vitro und am Mausmodell gegen SARS-CoV und MERS-CoV getestet. Offenbar hemmt Lopinavir die Endopeptidase C30 des SARS-CoV (3CL^pro), wohingegen Ritonavir CYP450 inhibiert. In einer ersten randomisierten kontrollierten Studie (China) konnten keine Unterschiede zwischen den schwer erkrankten SARS-CoV-2-Patienten, denen Lopinavir/Ritonavir verabreicht wurde, und zwischen denen, die eine Standardtherapie erhielten, festgestellt werden. In der RECOVERY-Studie der Universität-Oxford, in der auch die Therapie von knapp 1600 COVID-19-Patienten mit Kaletra® untersucht wurde, konnte ebenfalls keinen Benefit der Behanldung im Vergleich zur Standardtherapie beobachten. (September 2020). Selbst in der Kombination mit IFN-β-1b konnte Lopinavir/Ritonavir in einer von der WHO beauftragten Studie keine Verbesserung hospitalisierter Patienten erzielen.

In der Kombination mit IFN-β-1b und Ribavirin scheint Lopinavir/Ritonavir jedoch zu einer verringerten Dauer der Virusausscheidung und zu einer Milderung der Symptome bei COVID-19 zu führen, wie die Ergebnisse einer Phase-II-Studie (China) mit der Dreifachkombination deuten lassen (Mai 2020). In einer randomisierten Phase-II-Studie (Honkong) an Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung konnte eine antivirale Therapie mit Lopinavir/Ritonavir, Ribavirin und IFN-β-1b im Vergleich zur Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir eine Besserung der Symptome erzielen.

Auch die Inhalation von IFN-β-1a (SNG001) der Firma Synairgen bei hospitalisierten COVID-19-Patienten scheint das Risko einen schweren Krankheitsverlauf zu entwickeln, zu verringern und auch die Wahrscheinlichkeit einer Rekonvaleszenz stark zu erhöhen, wie in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie an ca. 100 Patienten beobachtet wurde (November 2020).

Camostat (Foipan^®): Das Medikament Camostat (Synonyme: Camostatum, Camostatmesilat, FOY-305) ist ein Serin-Protease-Inhibitor, der in Japan zur Behandlung der chronischen Pankreatitis zugelassen ist. In Versuchen mit Zellkulturen konnte Camostat die SARS-CoV-2-Replikation durch die Hemmung der körpereigenen Transmembranprotease TMPRSS2verhindern, die das Virus benötigt, um das Spike-Protein zu spalten und mit der S_1B-Untereinheit über ACE2 in die Wirtszelle zu gelangen. Camostat soll in klinisch kontrollierten Studien im Rahmen des off lable use weiter getestet werden.

Das Deutsche Primatenzentrum (DPZ) in Göttingen forscht gemeinsam mit dem Frauenhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (Hannover) an Nafamostat, einem in Japan zugelassenem Medikament gegen Pankreatitis. Nafamostat hemmt, genau wie Camostat, die TMPRSS2. Das Medikament scheint in vitro eine 50-fach höhere antivirale Aktivität aufzuweisen als Camostat. Bevor die ersten klinischen Studien am Menschen starten, wird zunächst am Primaten überprüft, ob Nafamostat intravenös vor einer COVID-19 schützt. Gleichzeitig wird überprüft, ob das Medikament inhalativ appliziert werden kann. Das Forschungsprojekt RENACO wird vom BMBF mit 1,6 Millionen Euro unterstützt und soll über 1,5 Jahre laufen.

Hydroxychloroquin (Chloroquin): präklinische in vitro-Experimente sowie eine erste klinische - allerdings nicht-randomisierte und nicht-plazebokontrollierte - Studie, ließen zunächst einen potenziellen Benefit von Hydroxychloroquin gegen SARS-CoV-2 erhoffen. Die mögliche Wirkungsweise umfasst mehrere Mechanismen, die nicht alle vollständig geklärt sind. Hierzu zählen die Inhibition der viralen RNA-Polymerase, der Inhibition der Glykosylierung viraler Proteine und/oder des Virus-Assembling, der Virus-Freisetzung oder des Virentransports. Es gibt Hinweise auf Angriffspunkte sowohl beim Virus-Eintritt in die Wirtszelle als auch bei den nachgelagerten Schritten. Zudem wirkt Chloroquin/Hydroxychloroquin immunmodulierend. Eine später durchgeführte retrospektive Analyse von 368 Patienten, die z.T. unterstützende Behandlung (O₂-Zufuhr, mechanische Beatmung etc.) erfuhren; z.T. mit Hydroxychloroquin (+ Azithromycin) therapiert wurden (keine Randomisierung), lieferte keinen Hinweis darauf, dass es unter der Therapie mit H und Az zu einer Reduktion des Beatmungsrisikos bei den hospitalisierten Patienten kam. In den USA war Hydroxychloroquin seit dem 30. März von der US-Arzneimittelbehörde FDA unter bestimmten Voraussetzungen als Monotherapie und in Kombination mit Azithromycin (Az) gegen COVID-19 erlaubt. Inzwischen wurde die Empfehlung zum Einsatz von Hydroxychloroquin, basierend auf weiteren Behandlungsergebnissen des Irving Medical Centers in New York sowie auf Basis der RECOVERY-Studie zurückgezogen. Bei Letzterer konnte einmal mehr kein positives Ergebnis bei der Behandlung von COVID-19-Patienten erzielt werden. Hydroxychloroquin darf laut FDA nur noch innerhalb klinischer Studien bei COVID-19-Patienten angewandt werden . Auch in einer Studie an COVID-19 Erkrankten mit milder Symptomatik konnte Hydroxychloroquin keinen therapeutischen Nutzen offenbaren.

Remdesivir (GS-5734): Remdesivir ist ein Adenosin-Analogon (Prodrug). Der aktive Metabolit GS-441524 hemmt die virale RNA-Polymerase und führt zum Kettenabbruch bei der RNA-Replikation. Remdesivir hat sich bei der Therapie von Ebola als ineffektiv herausgestellt, in Zellkulturen jedoch Aktivität gegen andere RNA-Viren wie Marburg- und Lassa-Virus, MERS-CoV, SARS-CoV, einige Paramyxoviriae, HRSV und Influenza A gezeigt. Unter Remdesivir und Antibiotika-Applikation hatte sich der klinische Zustand eines 35-jährigen COVID-19-Patienten in den USA verbessert. Mehrere Phase-III-Studien an COVID-19-Patienten laufen derzeit bzw. sind inzwischen abgeschlossen. Davon zwei in China: Eine Studie betrachtete die Wirkung auf schwere COVID-19-Fälle (Studie GS-US-540-5773); die andere fokussierte sich auf milde bis moderate Verläufe der Krankheit (Studie GS-US-540-5774). So wie vier weitere Studien, u. A. in Kombination mit Baricitiniban (Olumiant®). Laut der Pharmafirma Gilead zeigen die Ergebnis der GS-US-540-5774-Studie, dass die COVID-19-Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, am 11. Behandlungstag eine um 65% höhere Verbesserung der klinischen Symptome aufwiesen, als Patienten in der Placebogruppe.

Die USA erlauben den Einsatz von Remdesivir (Veklury®) für alle hospitalisierten Covid-19-Patienten, nachdem es zuvor nur unter bestimmten Voraussetzungen (Ausnahmeregelung) an Schwerkranke verabreicht werden durfte (Stand: September 2020). Ebenfalls ist Remdesivir in der Therapie von COVID-19-Erkrankten in Japan zugelassen. Berichten des Nationale Institut für Infektionskrankheiten (NIAID) der USA zufolge, habe Remdesivir die Behandlungsdauer innerhalb einer klinischen Studie stark, d.h. im Durchschnitt um 4 Tage verkürzt. Die EMA (Europäische Arzneimittelagentur) hat ihre Empfehlungen des Wirkstoffs Remdesivir für den eng begrenzten Einsatz bei COVID-19-Patienten, die eine invasive maschinelle Beatmung benötigen zunächst entsprechend ausgeweitet (Compassionate Use). Nach neustem Kenntnissstand sollen nun auch hospitalisierte Patientenab einem Alter von mind. 12 Jahren und einem Körpergewicht von 40 kg Remdesivir schon dann erhalten, wenn sie zusätzlichen O₂ benötigen (Stand: Oktober 2020). Remdesivir scheint gut verträglich zu sein. Überempfindlichkeitsreaktionen und erhöhte Transaminasewerte (Hepatotoxizität) können jedoch auftreten. Weitere Daten müssen gesammelt werden. Nach Veröffentlichung einer von der WHO beauftragten aktuellen Studie (Pre-Print), zeigt Remdesivir kaum oder gar keinen Effekt bei hospitalisierten COVID-19 Patienten. Dies trifft ebenfalls auf Hydroxychloroquin sowie auf die Kombinationstherapie von Lopinavir and Interferon zu.

Baricitiniban (Olumiant^®) ist ein janusassoziierter Kinase- (JAK-)Hemmer. Er wird zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Baricitiniban soll die ACE2-vermittelte Endozytose hemmen können und zudem zur Inhibierung von Signaltransduktionen führen, die die Synthese proinflammatorischer Zytokine zur Folge haben. Stand September 2020.

Favipiravir (Avigan^®): Favipiravir (Synonyme: T-705, Favipiravirum, Favilavir) oder Avigan^® ist ein Guanin-Analogon (Prodrug) und gehört zu den Pyrazincarboxamiden. Es ist in Japan als Notfallmedikament gegen Influenza A unter besonderen Bedingungen zugelassen. Der aktive Metabolit greift ebenfalls die virale RNA-Polymerase an. Die RNA-Polymerase von SARS-CoV-2 scheint jener der Influenza ähnlich genug zu sein, dass auch diese blockiert werden könnte. In Tests mit Zellkulturen konnte Favipiravir jedoch keine Wirkung gegen SARS-CoV und MERS-CoV erzielen. Ein russisches Unternehmen hat ein auf Favipiravir basierendes Medikament (Avifavir) hergestellt, dass in Russland für die Therapie von leicht erkrankten COVID-19-Patienten zugelassen ist. Das Abklingen der Symptome soll mit der Therapie beschleunigt werden.

Aus einer Metaanalyse mehrerer klinischer Studien geht hevor, dass Favipiravir die Mortalität von leicht bis mittelschwer Erkrankten nicht senken kann. Stand März 2021.

Ribavirin: Das Guanosin-Analogon weißt ein breites Wirkspektrum gegen RNA- und DNA-Viren auf. Es bindet an die Nukleotid-Bindeseite der Polymerase und hindert so das richtige Nukleotid daran, sich anzulagern. Ribavirin wurde, bis zur Ablösung durch Directly Acting Antivirals (DAA), als Hepatitis C-Medikament p.o. in Kombination mit pegyliertem Interferon-α(2a und 2b) und IFN-β(1a und ab) eingesetzt. Studien an MERS-infizierten Primaten, die eine Ribavirin-rIFN-α2a-Therapie erhielten, zeigten eine Reduktion der Viruslast 8h nach Inokulation. Außerdem konnte eine Pneumonie im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe verhindert werden. Es muss erwähnt werden, dass die verabreichten Dosen sehr hoch waren. Klinische Daten mit Ribavirin sind auf kleine Studien begrenzt und zeigen keine klare Evidenz für die Wirksamkeit von Ribavirin gegenüber MERS/CoV-Infektionen, wohingegen schwere Anämien, Leberdysfunktionen und metabolische Störungen als Nebenwirkungen auftraten. Stand September 2020.

Modulatoren der Immunreaktion und weitere Therapieansätze

Der Tod tritt bei schwerkranken COVID-19-Patienten in erster Linie durch akutes Lungenversagen (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome) ein. Bei einer kleineren Patientenzahl entsteht eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), durch die es zu einem fulminanten Zytokinsturm mit multiplem Organversagen kommen kann. In diesen COVID-19-Patienten konnte eine starke Zunahme der Zytokine IL-2, IL-7, GM-CSF, CXCL10, MIP-1α, TNF-α und IL-6 (p>0,0001), sowie erhöhte Ferritin-Level detektiert werden. Hohe Konzentrationen von GM-CSF konnten bei 20% im Plasma von schwerkranken COVID-19-Intensivpatienten gemessen werden. Aufgrund dessen werden Medikamente getestet und entwickelt, die vor der überschießenden Reaktion des Immunsystems schützen sollen.

Studien an MERS-CoV legen nahe, dass IFN-β, ein Typ-I-IFN, potent gegenüber Coronaviren ist. IRF3 ist ein Mitglied der Familie der Interferon-regulierenden Transkriptonsfaktoren . IFN-β wird neben anderen Zytokinen bei Virusinfektionen über die Aktivierung und Phosphorylierung von IRF3 im TLR-3-Signalweg gebildet. In SARS-CoV codiert der Open Reading Frame (ORF) ORF3b für ein Protein, welches die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors IRF3 verhindert, der für die Expression von Typ-I-IFN verantwortlich ist. D.h. das Protein von ORF3b ist in der Lage, die Interferon-Produktion und das Interferon-Signaling zu inhibieren. ORF3b in SARS-CoV-2 besitzt ein Stop-Codon, das zur einem veränderten Protein führt. Dieses Protein weist nicht die selbe inhibierende Funktion gegenüber IFN3 auf, wie das Protein, dass bei SARS-CoV translatiert wird. Darum scheint das Virus anfälliger gegenüber IFN-β zu sein. Gleiches gilt für ORF6 und NSP3, die in SARS-CoV ebenfalls antagonistisch zu IFN wirken. Studien an SARS-CoV und IFN-β konnten diesen Effekt nicht abschließend belegen., jedoch scheint eine Dreifachkombination, die Typ-I-IFN beinhaltet, zu einer Verbesserung der Symptome und einer schnelleren Virus-Clearance zu führen (s. Liponavir/Ritonavir).

Da Corticosteroide laut einer Meta-Studie keinen Benefit bei SARS- und MERS-Infektionen brachten, die Behandlung hierbei z.T. sogar eher schädlich war, sollte auch bei COVID-19 auf eine Verabreichung von Corticosteroiden verzichtet werden.

Der IL-6-Antagonist Tocilizumab, der unter dem Handelsnamen Actemra^® (CH) bzw. RoActemra^® (EU) vertrieben und in der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird, wurde von Hoffmann-La Roche in Phase-III-Studien an Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie getestet. Im Vergleich zur Placebo-Kontrolle konnten jedoch kein Unterschied beobachtet werden und auch die Sterblichkeitsrate blieb unverändert. In der RECOVERY-Studie, die seit März 2020 läuft, konnte indes die Mortalitätsrate schwer erkrankter COVID-19-Patienten deutlich gesenkt werden. Tocilizumab blockiert die freien und gebundenen IL-6-Rezeptoren, wodurch die Signaltransduktionskaskade unterbrochen wird, die zu einer übersteigerten Immunreaktion führt. Siltuximab, ein Anti-IL-6-AK, der für die idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman zugelassen ist, wird derzeit im Rahmen der sog. SISCO-Studie auf seine Wirkung gegen COVID-19 getestet.

Das synthetische Analogon des vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP Small Molecule) des Schweizer Pharmaunternehmens Relief Therapeutics wurde in Rahmen der FDA-Notfallzulassung bei COVID-19-Patienten eingesetzt, die bereits mechanisch beatmet wurden, sowie an jenen, mit schwerem COVID-19-Verlauf und Lungenversagen. Bei den beatmeten Patienten konnte , laut eines Presseberichts der Pharmafirma Relif Therapeutics, nach einer dreitägigen Behandlung mit RLF-100 eine schnellere Genesung beobachtet werden. Ein brasilianisches Forschungsteam konnte des Weiteren eine Reduktion der Replikationsrate von SARS-CoV-2 in Monozyten und humanen Lungenzellen nach der Behandlung mit den Polypeptiden RLF-100 und PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) feststellen, die miteinander verwandt sind. Die Beobachtungen aus den Fall-Kontroll- und Open-Label-Studien sollen nun innerhalb einer placebokontrollierte Studien überprüft werden. VIP ist ein Neurotransmitter des inhibitorischen nicht adrenergen und nicht cholinergen Nervensystems . Das physiologischerweise von Nervenendigungen im Dünndarm gebildete VIP bindet an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (VPAC), deren Subgruppe VPAC₂ (VIP₂-Rezeptor) im ZNS und – neben anderen Geweben – auch im Respirationstrakt des Menschen zu finden ist . VIP bewirkt eine Erschlaffung der glatten Muskulatur unter anderem von Trachea und Bronchien (VPAC₂-positives Gewebe) sowie der Blutgefäße und ist damit auch ein systemischer wie pulmonalarterieller Vasodilatator. Daneben zeigt VIP immunmodulatorische Eigenschaften . Zudem wirkt es bei der Regulation der Schleimproduktion in den Atemwegen mit und hemmt die Blutgerinnung. VIP ist ein hoch konserviertes Peptid, das im Menschen, Schwein, Kuh, Hund, Ziegen-Spezies identisch vorkommt.

Aviptadil zeigt wie Actemra^® im Tiermodell sowie in Phase-I- und Phase-II-Studien potente antiinflammatorische Effekte. Das ursprünglich zur Therapie der Erektilen Dysfunktion entwickelte Medikament wird als Orphan Drug (= "Arzneimittel für seltene Leiden") aufgrund der enormen antiinflammatorischen Wirkung auch bei akutem Atemwegssyndrom, pulmonaler Hypertonie und bei Sarkoidose angewandt. Details zur Studie findest du unter ClinivalTrials.gov (NCT04311697).

Die "Müllentsorgungsanlage" des Körpers scheint bei einer Infektion mit Coronaviren nur noch eingeschränkt zu funktionieren – so auch bei SARS-CoV-2, wie Forscher um Dr. Gasser der Uni Bonn in einem Preprint-Paper puplizierten. U. A. hemmt das Virus die Sperimidin-Synthase, ein Enzym, das die Synthese von Sperimidin katalysiert. Sperimidin induziert die Autophagie im Körper des Menschen. Des Weiteren führt SARS-CoV-2 offenbar zu einer Aktivierung von SKP2 (S-Phase-Kinase-assoziiertes Protein 2), was wiederum zu einer verringerten Produktion des Proteins Bevlin-1 führt, das eine wichtige Rolle in der Initiierung der Autophagie spielt. Ansatzpunkte für die Therapie von COVID-19 bzw. einer Infektion mit SARS-CoV-2, könnte demnach in der Supplementierung von Sperimidin und einer Substanz, die SKP2 hemmt, liefern. In vitro konnten die Forscher einen Effekt von Niclosamid und MK-2206 auf SARS-CoV-2 infizierte Meerkatzenzellen feststellen (Stand Mai 2020). MK-2206 ist ein Akt-Inhibitor (Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die in vielen zellulären Prozessen, wie der Zellproliferation, Transkription oder dem Glucosestoffwechsel eine wichtige Rolle spielt). Niclosamid bzw. die neue Formel „DWRX2003“ wird in Südkorea aktuell in Phase-I-Studien zur Behandlung bei COVID-19-Patienten getestet.

Eine randomisierte, plazebokontrollierte klinische Studie der Universität Oxford (sog. RECOVERY-Studie) gibt, laut Pressemitteilung, erste Hinweis darauf, dass die Sterberate bei schweren COVID-19-Verläufen durch den Entzündungshemmer Dexamethason gesenkt werden könne. Die Therapie mit Dexamethason (mit 6mg/d niedrig-dosiert) konnte bei den mechanisch beatmeten Patienten die Mortalität um 35% (28-Tage-Sterblichkeit) und um 20% bei jenen, die nicht-invasiv mit Sauerstoff behandelt wurden, gesenkt werden. Die Deutsche Gesellschaf für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin, die Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin sowie auch die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, haben ihre Empfehlungen für die Behandlung mit Dexamethason bei Patienten mit COVID-19 und scherer respiratorischer Insuffizienz mit Indikation zur O₂-Gabe bzw. Beatmung als Antwort auf das Studienergebnis gegeben. Auch der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA spricht sich für Dexamethason als Therapieoption unter den genannten Patientenfällen aus.

Dexamethason ist seit 1960 gegen inflammatorische und allergische Erkrankungen und als Antiemetikum bei Krebspatienten im Einsatz. Zusätzlich wirkt es membranstabilisierend und nimmt Einfluss auf den Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidstoffwechsel. Die Linderung von Entzündungsprozessen erfolgt insbesondere über die Hemmung der Prostaglandinen-Ausschüttung. Mehr zu Dexamethason findest du bei den Glucocorticoiden.Da Steroide wie Dexamethason dazu noch die Immunantwort herunterregulieren, was eine Superinfektion oder verminderten viralen Elimination begünstigen kann, ist eine engmaschige Kontrolle der Glukose und der Natriumwerte in Blut und Serum notwendig. Zudem besteht das Risiko gastrointestinaler Blutungen (Stand: September 2020).

In der RECOVERY-Studie mit knapp 12.000 Teilnehmern sind 6 Unterstudien eingeschlossen – 2 davon sind inzwischen abgeschlossen. Neben der zu Dexamethason ist auch die zu Hydroxychloroquin abschließend analysiert.

Das Blutplasma von COVID-19-Ausgeheilten wird derzeit für eine passive Immunisierung bei COVID-19-Patienten getestet. Die neutralisierenden Antikörper (NAbs für „neutralising antibodies“), die gegen das S₁-Protein von SARS-CoV-2 gerichtet sind, werden mit dem Plasma eines Individuums auf das andere transferiert. Ähnlich wurde 2018 bei Ebola vorgegangen. In einem ersten Versuch hat sich der klinische Zustand von fünf COVID-19-Patienten mit ARDS durch die Plasmatransfusion deutlich verbessert .

In der Transfusionsmedizin des Uni-Klinikums Erlangen wird derzeit COVID-19-Immunplasma von genesenen Blutplasmaspendern für schwerstkranke Patienten hergestellt. Eine Abschwächung lebensbedrohlicher Verläufe scheint so möglich, was sich an vier Patienten zu bestätigen scheint (Entzündungsparameter ↓; Viruslast ↓). Derzeit wird eine breit angelegte klinischen Studien entwickelt, um die aus der Apharese-Plasmaspende gewonnenen COVID-19-Antikörper als Standardtherapie zu prüfen. Das PEI hat bereits die Zulassung für die Studie IPCO-Studie gegeben. Das Studiendesign soll sich von anderen dahingehend unterscheiden, dass nicht ein sondern mindestens drei Plasma-Präparate pro Patient via Infusion verabreicht werden. Beteiligt an der Studie ist u. a. auch das Frauenhofer Institut (SCAI und ITMP).

Erste Ergebnisse internationaler Studien mit Rekonvaleszentenplasma konnten zeigen, dass das Plasma hohe Konzentrationen an Anti-SARS-CoV-2-IgG aufweisen muss, damit es die gewünschten Effekte erzielt. Des Weiteren scheint die Therapie jedoch offenbar nur bei nicht-beatmeten, hospitalisierten COVID-19-Patienten mit einem geringeren Sterberisiko einherzugehen. Bei beatmeten Patienten konnte keine Verringerung des Sterberisikos beobachtet werden. Weitere Studien folgen.

Die aus Rotalgen gewonnenen langkettigen sulfatierten Polysaccharide verhindern in vitro das Andocken von SARS-CoV-2 an Mucosa-Zellen der oberen Atemwege, wodurch eine Infektion durch das Virus unterbleibt. Mit Verdünnungen von 60 µg/ml und 6 µg/ml konnte die Viruslast um annährend 100% reduziert werden. Klinische Studien, um den Effekt auch in vivo zu bestätigen, laufen an. So soll Iota-Carrageen z. B. in einer Kooperation zwischen der Pharmafirma Marinomed Biotech AG und der Swansea University Medical schoolals COVID-19-Prophylaxe bei Mitarbeitern im Gesundheitswesen getestet werden.

Um eine große Bevölkerungsschicht mit den NAbs versorgen und behandeln zu können, müssen diese in nächsten Schritten charakterisiert und synthetisch in großen Mengen hergestellt werden. In Deutschland sind großangelegte Studien in Vorbereitung, um das Blut von ehemals Infizierten auf Antikörper zu untersuchen. Ein erster Antikörper gegen SARS-CoV-2 namens 47D11, der zu einer Neutralisierung der Viren in Vero-Zellen führt, wurde offenbar bereits identifiziert (Universität Utrecht). Wie die Neutralisierung hier genau funktioniert, ist noch unklar. 47D11 scheint an das Spike-Protein an der Virusoberfläche zu binden, jedoch nicht die Bindung an den ACE2-Rezeptor zu verhindern. Weitere Studien sind nötig.

Bamlanivimab (LY-CoV555)

Der monoklonale Antikörper erkennt den Abschnitt des S-Proteins, mit dem SARS-CoV-2 an die humanen Zellen andockt. Er stammt von einem der ersten COVID-19-Patienten in den USA aus dem die B-Zellen isoliert und das Gen für den AK in rekombinante Zellen eingebaut wurde. In eine klinischen Studie mussten weniger Patienten im Krankenhaus oder auf einer Notaufnahme behandelt werden als die Placebo-Gruppe. Die FDA hat eine Notfallzulassung für die Behandlung leichter bis mittelschwerer COVID-19 erteilt. Die Behandlung sollte kurz nach Erhalten eines positiven Testergebnisses erfolgen. Die klinische Prüfung des Medikaments ist jedoch noch nicht abgeschlossen.

I-Mab Biopharma entwickelt derzeit einen neutralisierenden Antikörper (TJM2) gegen GM-CSF, ein Zytokin, das für die akute und chronische Inflammation bei COVID-19-Patienten eine kritische Rolle spielt.

Mithilfe von synthetisierten SARS-CoV-2-Virus-Like-Partikeln (VLP) will das Pharmaunternehmen Medicago Antikörper gegen SARS-CoV-2 herstellen.

Das humane rekombinante Protein AT-100 (rhSP-D) wird von Airway Therapeutics derzeit als Behandlungsoption für COVID-19 geprüft. AT-100 zeigte in präklinischen Studien eine antiinflammatorische Aktivität und eine damit einhergehende Reduktion der Infektion in der Lunge.

OYA1 von OyaGen (ein Start-Up-Unternehmen, das auf die Entwicklung von HIV-Medikamenten spezialisiert ist), ein ursprünglich gegen Krebs entwickeltes Medikament, scheint starke antivirale Eigenschaften gegen SARS-CoV-2 aufzuweisen. Im Labor konnte eine Inhibition der Virusreplikation in infizierten Zellen beobachtet werden.