Wirkstoffe gegen Coronaviren

Bislang existieren weder Medikamente noch Impfstoffe gegen das durch SARS-CoV ausgelöste schwere akute respiratorische Syndrom bzw. gegen das durch MERS-CoV ausgelöste Middel East Respiratory Syndrom.

Anhand von in vitro- und Tierversuchen sowie klinischen Studien mit SARS-CoV oder MERS-CoV wurden für verschiedene Wirkstoffe antivirale Effekte postuliert, aber nicht bewiesen. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Interferone, Ribavirin, LopinavirRitonavir, polyklonale Anti-MERS-CoV-Antikörper, monoklonale Anti-S-Antikörper sowie Inhibitoren der viralen RNA-Polymerase wie Remdesivir.

Die Studien hierzu können über die „WHO International Clinical Trials Registry Platform“ (https://www.who.int/ictrp/en/) eingesehen werden. Eine Liste mit potenziellen Therapeutika wurde via Public Health England und dem International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium zusammengestellt. Diese Daten sind u. A. Ausgangspunkt der Forschung für die Behandlung von COVID-19 und die Vakzinentwicklung gegen das COVID-19 auslösende Virus SARS-CoV-2.

Detaillierte Informationen zur Struktur und zum Replikationszyklus von SARS-CoV-2 findest du in der Mikrobiologie. Mehr zur Epidemiologie, Infektiösität, Übertragung und Symptomatik findest du im Modul COVID-19.

Die klinische Ausprägung einer Infektion mit SARS-CoV-2 kann sehr variabel sein. COVID-19 kann asymptomatisch verlaufen oder nur mit milden Erkältungserscheinungen einhergehen. Die Erkrankung kann jedoch auch über schwere akute respiratorische Probleme bis hin zu akutem Lungenversagen, multiplem Organversagen und zum Tode führen. Die Letalität von COVID-19 ist seit Beginn der Pandemie aufgrund zunehmender Immunkompetenz der Bevölkerung (steigende Anzahl an durchgemachten Infektionen und Impfungen) und weniger schwer verlaufenden Virusvarianten deutlich zurückgegangen.

Während der Pandemie war die weitere Entwicklung von Viruseigenschaften und Krankheitsverlauf ungewiss, sodass die angekurbelte Forschung an gezielten Therapien und Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2 auf Hochtouren lief. Auf diese Weise wurden zahlreiche klinische Studien zu verschiedenen Therapiestrategien durchgeführt, die vor allem das Ziel verfolgten, die Wahrscheinlichkeit für schwere klinische Verläufe bei Risikopatienten zu reduzieren.

Zu Beginn der Pandemie basierte der wissenschaftliche Austausch zu ersten Forschungsergebnissen aufgrund der dramatischen Situation in hohem Maße auf sog. pre-published papers (preprints), also ohne Qualitätssicherung durch den sonst üblichen, zeitaufwändigen Review-Prozess. Inzwischen ist die Forschung soweit fortgeschritten, dass es evidenzbasierte Empfehlungen und offizielle Zulassungen für den Einsatz einzelner Medikamente in der Behandlung von COVID-19 gibt.

Aufgrund der kontinuierlichen Re-Evaluation im Rahmen weiterer klinischer Studien und stetigen Mutationen von SARS-CoV-2 (die teilweise deutlich seltener zu schweren Verläufen und somit der Notwendigkeit einer gezielten Therapie führen) ist es durchaus möglich, dass sich die Auswahl der zur Verfügung stehenden Medikamente weiterhin ändern wird. Die AWMF arbeitet aus diesem Grund auch mit einer sogenannten "Living Guideline", welche mehrmals pro Jahr aktualisiert wird. In diesem Modul sind lediglich die derzeit zugelassenen und laut Leitlinie empfohlenen Substanzen thematisiert. Diese Medikamente unterliegen trotz ihrer Empfehlung einer zusätzlichen Überwachung, um noch unbekannte Nebenwirkungen frühzeitig zu identifizieren.

Prinzipiell kommen antivirale und immunmodulatorische Medikamente in der Behandlung von COVID-19 zum Einsatz. Die antiviralen Substanzen werden dabei eher in der Frühphase der COVID-19-Erkrankung eingesetzt, um das Risiko für klinisch schwere Verläufe oder die Hospitalisierungslänge zu reduzieren. Immunmodulatorische Therapien kommen eher in fortgeschrittenen Behandlungsstadien (z.B. bestehende Sauerstoff- oder Beatmungspflichtigkeit) zum Einsatz.

Aktuell sind in Deutschland die folgenden Wirkstoffe zur COVID-19-Behandlung zugelassen:

antiviral: NirmatrelvirRitonavir (Protease-Inhibitor), Remdesivir (Nukleosidanalogon und RNA-Polymerasehemmer)
immunmodulatorisch: Baricitinib (Januskinase-Inhibitor), Tocilizumab (monoklonaler IL-6-Antikörper), Dexamethason (Glukokortikoid).

Das Grundprinzip antiviraler Wirkstoffe bei der Behandlung von COVID-19 liegt in der Hemmung der Replikation und somit Vermehrung des Virus. Diese Medikamente werden daher eher in der Frühphase der Erkrankung eingesetzt, um besonders bei Risikopatienten das Risiko für schwerwiegende Verläufe zu reduzieren.

NirmatrelvirRitonavir

Indikation und Zulassung: Es besteht eine offene Empfehlung („kann“-Empfehlung) für die Anwendung von NirmatrelvirRitonavir bei erwachsenen Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf (Patienten ab 65 Jahren und/oder mit inkomplettem Impfschutz). Das Medikament sollte dann innerhalb der ersten 5 Tage nach Symptombeginn eingesetzt werden.

Wirkungen: Nirmatrelvir inhibiert die 3-CL-Protease („chymotrypsin-like cysteine“) und hemmt auf diese Weise die Virusreplikation von SARS-CoV-2. Ritonavir hemmt den Cytochrom-P₄₅₀-vermittelten Abbau von Nirmatrelvir und sorgt so für höhere Plasmaspiegel und eine verbesserte Wirkung des Protease-Inhibitors unter niedriger Dosierung.

Praxistipp:

Die meisten Medikamente, die zur Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden, haben sich bereits seit mehreren Jahren zur Behandlung anderer Erkrankungen bewährt und werden nun „umfunktioniert“. Ritonavir zum Beispiel wird auch in der HIV-Therapie als „Booster“ für andere anti(retro)virale Medikamente eingesetzt.

Pharmakokinetik: Beide Wirkstoffe werden in Kombination oral eingenommen.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen: Derzeit bekannte Nebenwirkungen sind Geschmacksstörungen, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Das Medikament sollte bei Einschränkung der Nierenfunktion je nach GFR nicht oder nur in reduzierter Dosierung angewendet werden. Weitere Kontraindikation ist eine schwere Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh C). Bei vorbestehenden Lebererkrankungen sollten die Leberwerte während der Behandlung mit NirmatrelvirRitonavir kontrolliert werden.

In Schwangerschaft und Stillzeit sollte das Medikament nicht zur Anwendung kommen (Reproduktionstoxizität von Ritonavir in tierexperimentellen Studien).

Wechselwirkungen: Aufgrund der Beeinträchtigung von CYP-3A4 durch Ritonavir bestehen zahlreiche mögliche Wechselwirkungen mit Medikamenten, die ebenfalls über Cytochrom-P₄₅₀ metabolisiert werden, u.a. Statine und orale Antikoagulanzien. Vorsicht ist weiterhin bei der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin, Tacrolimus oder Everolimus geboten. Eventuell bestehende Ko-Medikationen können zum Beispiel über den Interaction-Checker der Universität Liverpool auf Verträglichkeit geprüft werden.

Remdesivir

Indikation und Zulassung: Es besteht eine offene Empfehlung („kann“-Empfehlung) für die Anwendung von Remdesivir bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf. Das Medikament sollte dann innerhalb der ersten 7 Tage nach Symptombeginn eingesetzt werden (Frühtherapie).

Für den Einsatz bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19-Pneumonie und Sauerstoffpflichtigkeit (Low-Flow-Sauerstofftherapie, keine High-Flow-Therapie oder Beatmung) wird Remdesivir ebenfalls diskutiert (möglicher günstiger Effekt auf Notwendigkeit einer invasiven Beatmung). Die bisherige Evidenz lässt jedoch weder eine Empfehlung dafür noch dagegen zu.

Vorsicht:

Bei invasiv beatmeten COVID-19-Patienten soll Remdesivir nicht zur Anwendung kommen, da bei dieser Patientengruppe ein klinischer Nutzen fehlt, zugleich bei einem Einsatz aber relevante Therapiekosten entstehen!

Für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren ist die Anwendung von Remdesivir in der Frühtherapie offiziell zugelassen. Für Säuglinge und Kinder ≥ 4 Wochen mit einem Körpergewicht von ≥ 3 kg ist das Medikament bei sauerstoffpflichtiger COVID-19-Pneumonie prinzipiell ebenfalls zugelassen. Allerdings gibt es aufgrund der bisher niedrigen Fallzahlen im Rahmen von Studien noch keine aussagekräftigen Daten zu einem möglichen therapeutischen Vorteil für diese Patientengruppen und Anwendungsszenarien.

Wirkungen: Der aktive Metabolit GS-441524 hemmt die virale RNA-Polymerase und führt zum Kettenabbruch bei der RNA-Replikation.

Lerntipp:

Remdesivir (GS-5734) ist ein Adenosin-Analogon (Prodrug), welches ursprünglich zur Behandlung von Ebola und dem Marburgfieber entwickelt wurde.

Pharmakokinetik: Die Applikation erfolgt intravenös.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen: Remdesivir wird in bisherigen Studien eine gute Verträglichkeit nachgesagt. Auftreten können Leberwerterhöhungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Exanthem. Kontraindikationen sind eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion, sowie eine Transaminasenerhöhung über das 5-fache der Norm. Transaminasen und Nierenfunktionsparameter sollten während der Anwendung kontrolliert werden.

In Schwangerschaft und Stillzeit sollte das Medikament nicht zur Anwendung kommen, ggf. Einzelfallentscheid bei klinisch kritischem Zustand der Patientin.

Wechselwirkungen: Eine gleichzeitige Gabe von Dexamethason, Baricitinib oder anderen antiviralen Substanzen ist prinzipiell möglich. In vitro wurde eine antagonistische Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Chloroquin oder Hydrochloroquin beobachtet. Weitere Wechselwirkungen aufgrund einer Inhibition von CYP-3A4 und anderen Enzymen sind möglich, aber noch nicht näher beschrieben.

Immunmodulatorische Wirkstoffe sollen bei fortgeschrittener COVID-19-Erkrankung vor allem einer Hyperinflammation entgegenwirken und kommen daher in späteren Erkrankungsstadien zum Einsatz.

Praxistipp:

In der Vergangenheit beschäftigten sich verschiedene Studien ebenfalls mit der Anwendung monoklonaler Antikörper gegen unterschiedliche Bestandteile des SARS-CoV-2-Spike-Proteins. Der Wirkmechanismus dieser Antikörper beruht auf einer Inhibition der Bindung am ACE2-Rezeptor und somit des Viruseintrittes in die Zelle. Aufgrund des Vormarsches der Omikron-Variante und ihren Sublinien mit Mutationen im Spike-Protein hat die Bedeutung dieser Therapiestrategie mittlerweile jedoch stark abgenommen. Eine Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern wird in Deutschland derzeit nicht empfohlen.

Kortikosteroide (Dexamethason)

Indikation und Zulassung: Kortikosteroide bilden die Basis der immunmodulatorischen Therapie und kommen von allen antiinflammatorischen Substanzen im frühesten Krankheitsstadium zum Einsatz. Dennoch sind sie lediglich ab einer Sauerstoff- oder Beatmungspflichtigkeit (nicht-invasiv oder invasiv) mit Zeichen einer COVID-19-Pneumonie (Tachypnoe, schwere Dyspnoe) für Patienten ab 12 Jahren und ≥ 40 kg empfohlen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass bei diesen Patienten die Letalität durch eine Kortikosteroidtherapie signifikant reduziert werden konnte. Bei milder bis moderater Erkrankung ohne Sauerstoffgabe oder sonstige Symptome einer schweren Pneumonie soll keine Kortikosteroidtherapie erfolgen.

In der Therapie von COVID-19 kommt hauptsächlich Dexamethason zum Einsatz, alternativ kann in begründeten Einzelfällen auch ein anderes systemisches Glukokortikoid (z.B. Hydrocortison) verwendet werden.

Pharmakokinetik: Die Gabe von Dexamethason ist in diesem Anwendungsfall vorrangig per os oder intravenös empfohlen.

Zu den erwünschten und unerwünschten Wirkungen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen von Dexamethason und den Kortikosteroiden kannst du einen Blick in die Pharmakologie werfen.

Praxistipp:

Kortikosteroide können prinzipiell auch zur Behandlung einer schweren COVID-19-Pneumonie in der Schwangerschaft eingesetzt werden. In diesem Anwendungsfall haben die Medikamente einen Zusatznutzen: Bei einem Einsatz zwischen der 23+5. und 34+0. SSW ermöglichen sie gleichzeitig eine antenatale Steroidprophylaxe („Lungenreife“) des ungeborenen Kindes.

Baricitinib

Indikation und Zulassung: Baricitinib wird bisher zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt und ist in Europa offiziell noch nicht für die Behandlung von COVID-19 zugelassen. Die Anwendung erfolgt daher im off label use.

Die Behandlung wird unter Beachtung der Kontraindikationen für Patienten mit COVID-19-Pneumonie und Sauerstoffpflichtigkeit (Low-Flow- oder High-Flow-Therapie) oder nicht-invasiver Beatmung (Einzelfallentscheidung bei invasiver Beatmung) zusätzlich zur Kortikosteroidtherapie empfohlen.

Wirkungen: Baricitinib ist ein Januskinase-(JAK)-Inhibitor und soll bei COVID-19 die ACE2-vermittelte Aufnahme des Virus in die Zelle hemmen können. Zudem führt Baricitinib zur Inhibierung von Signaltransduktionen, die die Synthese proinflammatorischer Zytokine zur Folge haben.

Pharmakokinetik: Die Einnahme erfolgt per os.

Unerwünschte Wirkungen: Neutropenie, Thromboembolie, Hyperlipidämie, Erhöhung von Transaminasen, Reaktivierung von Tuberkulose, HBV, HSV (Herpes zoster), Infektneigung.

Kontraindikationen: schwere Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung, Verdacht oder Nachweis einer bakteriellen oder Pilz-Koinfektion (dann zurückhaltende Indikation, keine absolute KI), HBC- oder HCV-Infektion, latente Tuberkulose (vor Therapiebeginn serologischer Ausschluss bei Verdacht), Risikofaktoren für oder bestehende thrombembolische Ereignisse. Bei Patienten mit Risikofaktoren für thrombembolische Ereignisse kann die Indikation im Einzelfall erwogen werden.

Immunsupprimierte Patienten (aktive Tumorerkrankung oder Chemotherapie) wurden in bisherigen Studien ausgeschlossen. Daher ist auch für diese Patientengruppe die Indikation im Einzelfall sorgsam abzuwägen.

Bei Zeichen für eine (pulmonale) Hyperinflammation (starke CRP-Erhöhung zu Beginn der Sauerstoffpflichtigkeit und rascher Anstieg des Sauerstoffbedarfes) ist Tocilizumab als immunmodulatorische Therapie zu bevorzugen.

In Schwangerschaft und Stillzeit sollte das Medikament nicht zur Anwendung kommen (mangelhafte Datenlage, jedoch Reproduktionstoxizität in tierexperimentellen Studien).

Wechselwirkungen: Es gibt noch keine Daten zur Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Tocilizumab. Aus diesem Grund wird eine Kombination der Wirkstoffe nicht empfohlen. Eine gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden und Baricitinib ist möglich.

Tocilizumab

Indikation und Zulassung: Tocilizumab wurde zuvor in der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt und ist zur Behandlung von Erwachsenen mit progredient schwerer COVID-19-Erkrankung und zusätzlichem Sauerstoffbedarf zugelassen. Inbesondere bei COVID-19-Erkrankung mit (pulmonaler) Hyperinflammation und Progression des Sauerstoffbedarfes unter Kortikosteroidtherapie können Patienten von der zusätzlichen Gabe von Tocilizumab profitieren (reduzierte Mortalität).

Vorsicht:

Tocilizumab sollte nicht bei fehlendem oder niedrigem Sauerstoffbedarf sowie bei invasiver Beatmung eingesetzt werden, da für diese Patientengruppen bisher kein Nutzen festgestellt werden konnte.

Wirkungen: Bei einer kleineren Patientenzahl entsteht eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), durch die es zu einem fulminanten Zytokinsturm mit multiplem Organversagen kommen kann. In diesen COVID-19-Patienten konnten eine starke Zunahme der Zytokine IL-2, IL-7, GM-CSF, CXCL10, MIP-1α, TNF-α und IL-6, sowie erhöhte Ferritin-Level detektiert werden. Tocilizumab blockiert als IL-6-Antagonist die freien und gebundenen IL-6-Rezeptoren, wodurch die Signaltransduktionskaskade unterbrochen wird, die zu einer übersteigerten Immunreaktion führt.

Pharmakokinetik: Die Gabe erfolgt einmalig intravenös. In Einzelfällen kann eine einmalige Wiederholung der Gabe nach 12 bis 24 Stunden bei hoher entzündlicher Aktivität erwogen werden.

Unerwünschte Wirkungen: Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Exanthem, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, arterielle Hypertonie, Hepatotoxizität, Lipaseerhöhung, Infektneigung.

Praxistipp:

Aufgepasst! Da die CRP-Ausschüttung im Rahmen einer Entzündungsreaktion vor allem durch IL-6 stimuliert wird, ist das CRP während der Tocilizumab-Therapie supprimiert und kann nicht zur Erkennung von sekundären Infektionen herangezogen werden. Nach Beendigung der Therapie kann weiterhin ein CRP-„Reboundeffekt“ auftreten.

Kontraindikationen: Verdacht oder Nachweis einer bakteriellen oder Pilz-Infektion (Einzelfallentscheid), HBC- oder HCV-Infektion, latente Tuberkulose (vor Therapiebeginn serologischer Ausschluss bei Verdacht), Neutropenie, Thrombopenie, Transaminasenerhöhung über 10-faches der Norm.

Immunsupprimierte Patienten wurden in bisherigen Studien ausgeschlossen. Daher besteht für diese Patientengruppe keine Therapieempfehlung, der Einsatz des Medikamentes kann ggf. im Einzelfall sorgsam abgewogen werden.

Während der Schwangerschaft sollte das Medikament nicht zur Anwendung kommen (erhöhtes Risiko für Spontanaborte in tierexperimentellen Studien).

Wechselwirkungen: Eine Kombinationstherapie mit JAK-Inhibitoren (Baricitinib) soll nicht erfolgen.