Akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter – Diagnostik, Therapie und Prognose im Wandel

Es ist März. Ida ist 2,5 Jahre alt und geht seit fünf Monaten in den Kindergarten. Wie viele Kinder in diesem Alter hat sie, seit sie den Kindergarten besucht, häufige Infekte. Dies sei nicht ungewöhnlich für den ersten Winter, erklärt der Kinderarzt. Die bisherigen Infekte verlaufen harmlos: etwas Fieber, eine Mittelohrentzündung, eine Streptokokken-Tonsillitis und gelegentlicher Husten. Ida erholt sich jeweils rasch.

Dieses Mal ist der Verlauf jedoch anders. Die Eltern berichten, dass Ida seit sechs Tagen hohes Fieber habe, das sich kaum senken lasse. Auf die zahlreichen blauen Flecken sei man bereits mehrfach angesprochen worden, nun seien zusätzlich kleine rote Pünktchen (Petechien) am gesamten Körper aufgefallen. In das Untersuchungszimmer muss Ida getragen werden, da sie seit mehreren Tagen nicht mehr laufen möchte und über Schmerzen in den Knien klagt.

Klinischer Befund

Bei der Untersuchung zeigt sich Ida in reduziertem Allgemeinzustand mit blassem Hautkolorit, generalisierten Petechien und zahlreichen Hämatomen, insbesondere an den Unterschenkeln. Sie ist tachydyspnoeisch und tachykard; über Erb ist ein 2/6‑Systolikum auskultierbar. Zudem besteht eine generalisierte Lymphadenopathie, Leber und Milz sind vergrößert (Hepatosplenomegalie).

Der Kinderarzt weist Ida daraufhin in die Kindernotaufnahme der nächstgelegenen Klinik ein. Dort erhält Ida eine Laboruntersuchung, die eine Leukozytose (105.000/µl), eine Anämie (Hb 5.4 g/dl) und eine Thrombozytopenie (22.000/µl) sowie Hinweise auf einen erhöhten Zellzerfall (Harnsäure 11.3 mg/dl und LDH 2345 U/l) ergeben. Eine Röntgenaufnahme des Thorax zum Ausschluss einer Mediastinalverbreiterung ist unauffällig. Aufgrund des dringenden Verdachts auf eine akute Leukämie informiert die diensthabende Assistenzärztin umgehend den kinderonkologischen Hintergrunddienst.

Diagnosestellung

Die diensthabende Kinderonkologin stellt anhand eines Blutausstrichs die Diagnose einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL).

Aufgrund der ausgeprägten Hyperleukozytose kann die gesamte Diagnostik aus dem peripheren Blut erfolgen. Die durchflusszytometrische Untersuchung bestätigt eine common‑ALL (c‑ALL), die häufigste Form der ALL im Kindesalter. In der molekulargenetischen Analyse zeigt sich ein BCR::ABL‑Fusionstranskript, entsprechend einer Philadelphia‑Chromosom‑positiven ALL.

Therapiebeginn und Verlauf

Unmittelbar nach stationärer Aufnahme wird die Therapie begonnen. Aufgrund eines manifesten Tumorlysesyndroms erfolgt zunächst eine intensive intravenöse Hydrierung sowie eine Rasburicase‑Therapie zur Prävention einer Uratnephropathie. Anschließend erhält Ida eine Prednisolon‑Vorphase, die innerhalb weniger Tage zu einer deutlichen Reduktion der Blastenzahl im peripheren Blut und zu einer klinischen Besserung führt. Die weitere Therapie umfasst über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren eine risikoadaptierte Polychemotherapie, eine gezielte Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (Dasatinib) sowie eine immunbasierte Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Blinatumomab. Unter dieser Therapie ist die Prognose gut, sodass eine allogene Stammzelltransplantation in der Regel nicht erforderlich ist.

Leukämien im Kindesalter – Überblick

Leukämien sind die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. In Deutschland erkranken jährlich etwa 600 Kinder an einer Leukämie. Man unterscheidet grundsätzlich zwischen lymphoblastischen und myeloischen Leukämien, abhängig von der zugrunde liegenden Vorläuferzelle. Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Form. Durchflusszytometrisch wird sie in B‑lymphoblastische und T‑lymphoblastische Leukämien unterteilt. Das Erkrankungsalter liegt typischerweise zwischen zwei und fünf Jahren. In den meisten Fällen lässt sich keine eindeutige Ursache identifizieren. Nur wenige Erkrankungen sind mit genetischen Risikofaktoren assoziiert, z. B. Trisomie 21 oder Keimbahnmutationen in TP53.

Typische Symptome einer Leukämie

Leukämien entstehen im Knochenmark und verdrängen dort die gesunde Hämatopoese. Infolge der verminderten Bildung aller Blutzellreihen zeigen sich bei Diagnosestellung typischerweise eine Anämie, eine Thrombozytopenie sowie eine funktionelle Leukopenie. Klinisch äußert sich dies durch Blässe, Müdigkeit und Leistungsminderung, eine erhöhte Blutungsneigung mit Petechien, Hämatomen oder Schleimhautblutungen sowie durch eine gesteigerte Infektanfälligkeit.

Bei hoher Blastenzahl im Knochenmark kann es zu einer Periostdehnung kommen, die sich als Knochenschmerz manifestiert. Insbesondere bei Kleinkindern fällt dies häufig durch eine Laufverweigerung auf. Bedrohliche Symptome entstehen durch extramedulläre Manifestationen der Erkrankung, etwa eine Tachydyspnoe bei Mediastinalverbreiterung.

Wie wird eine Leukämie diagnostiziert?

Wie läuft die Behandlung einer ALL ab?

Seit den ersten Berichten von Sidney Farber im Jahr 1948 über vorübergehende Remissionen bei Kindern mit akuter Leukämie hat sich die Therapie der ALL grundlegend gewandelt. Während die Erkrankung früher nahezu immer tödlich verlief, können heute die meisten betroffenen Kinder geheilt werden. Die Behandlung erfolgt heutzutage risikoadaptiert, wobei das individuelle Rezidivrisiko maßgeblich vom Immunphänotyp, von bestimmten zyto- und molekulargenetischen Aberrationen sowie vom Therapieansprechen abhängt. Eine besondere prognostische Bedeutung kommt dem Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) im Therapieverlauf zu. Persistiert eine MRD, ist das Rezidivrisiko erhöht und eine Therapieintensivierung notwendig. Umgekehrt kann bei Patienten mit günstigem Risikoprofil die Therapie gezielt reduziert werden, was zu einer geringeren Langzeittoxizität bei gleichbleibend gutem Outcome führt, beispielsweise durch eine Reduktion der Anthrazyklin-bedingten Kardiotoxizität.

Therapiephasen der akuten lymphoblastischen Leukämie

Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie gliedert sich in mehrere aufeinanderfolgende Phasen. Ziel der Induktionstherapie ist das Erreichen einer kompletten Remission. In der anschließenden Konsolidierung sollen verbliebene Leukämiezellen eliminiert werden. Ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung ist die ZNS-gerichtete Therapie, vor allem in Form intrathekaler Chemotherapie. Es folgt eine Re-Induktion, bevor die Behandlung in eine mehrmonatige Erhaltungstherapie übergeht.
Therapeutisch kommen Glukokortikoide wie Prednisolon oder Dexamethason sowie eine Polychemotherapie zum Einsatz, unter anderem mit Vincristin, Anthrazyklinen, Asparaginase, Cytarabin, Methotrexat, Mercaptopurin und Thioguanin. Die intensive Therapiephase dauert in der Regel sechs bis zwölf Monate. Ein Großteil der Behandlung kann ambulant erfolgen, einzelne Therapieabschnitte – beispielsweise die Gabe von hochdosiertem Methotrexat – erfordern jedoch eine stationäre Aufnahme mit engmaschiger Überwachung und ausreichender Hydrierung. Im Anschluss erhalten die Patienten eine orale Erhaltungstherapie mit Mercaptopurin und Methotrexat, die bis etwa zwei Jahre nach Erstdiagnose fortgeführt wird.

Immuntherapie und neue Therapieansätze

Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper aus der Gruppe der sogenannten BiTE-Antikörper, der gleichzeitig an CD19 auf Leukämiezellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. Durch diese Verknüpfung werden T-Zellen aktiviert und gezielt zur Apoptose der Leukämiezellen angeregt. Ursprünglich wurde Blinatumomab vor allem in der Rezidivsituation eingesetzt. Seit 2024 ist es jedoch fester Bestandteil der Erstlinientherapie bei Patienten mit B-ALL der mittleren und hohen Risikogruppe und hat das ereignisfreie Überleben in diesen Gruppen deutlich verbessert.
Eine allogene Stammzelltransplantation ist nur noch in wenigen Konstellationen notwendig, z.B. bei Patienten mit TCF3::HLF Fusion oder bei Patienten, die zum Ende der Induktion keine Remission erreichen und auch nach Ende der Konsolidierung noch MRD positiv sind. Auch eine kranielle Bestrahlung ist nur für ausgewählte Fälle vorgesehen, z.B. für Patienten mit einer T-ALL und initialer, klinisch manifester ZNS-Erkrankung. Auch dann ist sie nur für Patienten ab vier Jahren vorgesehen, da vorher das Risiko einer neurokognitiven Beeinträchtigung durch die kranielle Bestrahlung sehr hoch ist.
Diese komplexe, risikoadaptierte Therapie hat dazu geführt, dass sich das Überleben von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie seit den 1950er Jahren kontinuierlich verbessert hat. Während die Überlebensraten damals unter 10 % lagen, erreichen sie heute etwa 90 %. Dieser Fortschritt stellt einen der größten Erfolge der modernen Kinderonkologie dar.

Für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer B-zelliger ALL steht darüber hinaus mit der CAR-T-Zell-Therapie eine weitere innovative Form der Immuntherapie zur Verfügung. CAR steht für chimeric antigen receptor. Hierbei werden patienteneigene T-Zellen entnommen und gentechnisch so verändert, dass sie einen synthetischen, antigenspezifischen Rezeptor exprimieren, der bei der Leukämie in der Regel gegen CD19 gerichtet ist. Diese modifizierten T-Zellen sind in der Lage, verbliebene Leukämiezellen gezielt zu erkennen und – ähnlich wie bei der Therapie mit Blinatumomab – eine effektive Immunreaktion mit anschließender Tumorzellabtötung auszulösen.

Was sind Komplikationen, die während der Behandlung auftreten können?

Trotz der insgesamt sehr guten Prognose können während der Behandlung relevante Komplikationen auftreten. Die behandlungsassoziierte Mortalität ist in Deutschland jedoch selten; die kumulative 10-Jahres-Inzidenz liegt bei unter 3 %. Dies ist vor allem auf die kontinuierliche Weiterentwicklung und konsequente Umsetzung supportiver Therapiekonzepte zurückzuführen. Besonders gefährdet für therapieassoziierte Komplikationen sind Säuglinge und Jugendliche.
Die häufigste Komplikation und zugleich die häufigste Ursache behandlungsassoziierter Todesfälle sind Infektionen. Aufgrund der Erkrankung selbst sowie der ausgeprägten therapiebedingten Immunsuppression sind die Patienten anfällig sowohl für bakterielle und virale Erreger als auch für opportunistische Infektionen. Fieber während einer Chemotherapie muss daher stets als wichtiges Warnsignal gewertet und unverzüglich ärztlich abgeklärt werden. Insbesondere das Fieber in Neutropenie stellt eine potenziell lebensbedrohliche Situation dar und erfordert eine sofortige antibiotische Therapie.

Vor allem zu Beginn der Behandlung, insbesondere während der Induktionstherapie, kann es – wie im Fallbeispiel von Ida – zu einem Tumorlysesyndrom kommen. Dieses stellt einen onkologischen Notfall dar und muss engmaschig überwacht sowie umgehend behandelt werden. Durch den massiven Zerfall schnell proliferierender Tumorzellen werden große Mengen intrazellulären Kaliums, Phosphats und Harnsäure freigesetzt, was zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen und einer akuten Niereninsuffizienz führen kann. Zentrale Therapiebausteine sind eine ausreichende Hydrierung sowie die medikamentöse Behandlung mit Allopurinol oder Rasburicase.

Nachsorge nach Behandlung einer akuten Leukämie im Kindesalter

Die Nachsorge nach abgeschlossener Behandlung einer akuten Leukämie im Kindesalter hat das Ziel, Rezidive und therapiebedingte Spätfolgen frühzeitig zu erkennen. Auch wenn die Polychemotherapie von Kindern in der Regel gut vertragen wird, handelt es sich um eine potenziell toxische Behandlung, die langfristige Komplikationen nach sich ziehen kann. Insbesondere die hochdosierte Steroidtherapie kann zu Wachstumsstörungen und avaskulären Knochennekrosen führen. Eine anthrazyklinbedingte Kardiotoxizität ist selten, kann jedoch auch Jahre nach Abschluss der onkologischen Therapie auftreten. Eine umfassende Aufklärung der Patienten und ihrer Familien ist daher essenziell.
Neben den somatischen Folgen darf die erhebliche psychosoziale Belastung der gesamten Familie nicht unterschätzt werden. Eine psychosoziale Begleitung der Patienten und ihrer Angehörigen ist in Deutschland sowohl während der Therapie als auch in der Nachsorge Standard. Häufig wird den Familien nach Abschluss der intensiven Behandlung zusätzlich eine familienorientierte Rehabilitation angeboten, von der viele nachhaltig profitieren.
Die Transition von Jugendlichen und jungen Erwachsenen in die Erwachsenenonkologie zur lebenslangen Nachsorge erfolgt in der Regel mit Vollendung des 18. Lebensjahres. Sie stellt sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Personal eine besondere Herausforderung dar, ist jedoch von großer Bedeutung, um therapiebedingte Spätfolgen langfristig zu erkennen und zu behandeln. Obwohl strukturierte Transitionskonzepte, etwa in Form spezieller Transitionssprechstunden, zunehmend an Bedeutung gewinnen, sind sie in Deutschland bislang noch nicht flächendeckend etabliert. Es bleibt zu hoffen, dass künftig immer mehr Langzeitüberlebende einer Leukämie eine kontinuierliche und ganzheitliche Nachsorge erhalten, die ihren besonderen Bedürfnissen gerecht wird.

Die Autoren des Artikels:

Dr. med. Annabelle Wagner und Prof. Dr. med. Marc Remke

Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum des Saarlandes in Homburg